先来看一个临床病例。
患者吴**，22 岁，因「月经周期延长 2 年，未避孕 1 年未孕」来院。患者 12 岁月经初潮，初潮 2 年后月经开始规则 6/27～30 天。2 年前体重增长较快，半年内从 BMI 20 kg/m2 增长至 26 kg/m2，后保持 BMI 26 kg/m2 至今，未主动减重。近 2 年月经周期 45～90 天，使用黄体酮，月经可来潮。1 年前结婚，性生活正常，频率约 6～8 次/月，未避孕至今未孕。
查体：无多毛、痤疮及黒棘皮征，妇科检查无异常。2017-04-15 来我院黄体酮撤退出血第三天阴道超声提示：左侧卵巢 AFC10 个，右侧卵巢 AFC13 个。双侧卵巢均未见＞8 mm 卵泡；性激素检查：LH 12mIU/ml，FSH 4 mIU/ml，E2 35pg/ml，P 0.8ng/ml，T 0.78ng/ml，PRL 325uIU/ml。患者丈夫精液检查无异常。
进入下面的内容之前，请先思考一下，该患者如何诊断？不孕原因是什么？
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该患者如何诊断？不孕原因大概是什么？
患者月经稀发，阴道超声提示 PCO，考虑为黄体生成素和胰岛素分泌异常所致的排卵障碍。询问患者既往监测卵泡三个周期，有小卵泡发育但在卵泡14mm左右闭锁。现患者 BMI 明显超标，行血脂及 OGTT 试验，血脂、空腹血糖正常，空腹胰岛素 21mU/L，葡萄糖负荷试验两小时胰岛素 260 mU/L。
该患者诊断为 PCOS 合并胰岛素抵抗。
目前临床上导致排卵障碍最常见的疾病是多囊卵巢综合征（PCOS），其他还有高泌乳素血症、子宫内膜异位症、盆腔慢性炎症粘连、卵巢早衰、低促性腺激素血症及高龄等原因。排卵障碍是女性不孕症主要原因之一 ［1］，与其他疾病所致不孕症的鉴别主要靠阴道超声。
排卵障碍的超声表现为：
（1）卵泡发育不良，卵泡生长速度缓慢或无卵泡发育，或者卵巢内仅现直径<5 mm 圆形无回声区域，未监测到卵泡持续增大现象；
（2）卵泡闭锁，卵泡过早停滞发育且卵泡壁厚不均匀，导致卵泡闭锁，卵泡直径在 13～15 mm；
（3）LUFS，产生了优势卵泡并持续增大，未见排出，卵泡直径 35～48 mm，但由于囊壁过厚张力较差，囊内由无回声逐渐变为分布不均匀的低回声，直至下次月经来潮完全消失 ［3］。有以上超声表现的都可以诊断为排卵障碍。
排卵障碍的处理就是对因对症处理。
胰岛素抵抗与 PCOS 的关系
目前研究表明，在女性循环中胰岛素过多将会使垂体 LH 分泌增加，并与 LH 协同作用于卵巢的卵泡膜细胞促进卵巢产生过多雄激素，还能与卵泡膜细胞的 I 型胰岛素样生长因子 (IGF-1) 的受体结合，因而增强卵泡膜对 LH 反应，提高产生雄激素的能力。另外，持续的高胰岛素血症还可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白 (SHBG)，使循环中 SHBG 降低及与之结合的雄激素-睾酮呈游离形式的部分增多，因而也增加了循环中发挥生物学活性作用的雄激素浓度。
研究还表明，高胰岛素引起的高雄激素血症是 PCOS 卵巢多囊改变和抑制卵泡发育的主要激素环境，而高胰岛素血症本身又可影响颗粒细胞的分化及增加颗粒细胞对 LH 的反应能力，从而可促进卵泡闭锁；持续的高雄激素和高胰岛素的激素环境将导致持续的卵泡发育和排卵障碍，出现超声上的 PCO 表现，进而临床表现上为月经失调和育龄期不孕不育症等 ［4］。
该类患者首先的处理方案是什么？
控制饮食、增加运动，LEGRO［5］ 等研究表明，相比较口服避孕药，控制饮食摄入可以减少更多的体重，并能获得更高的排卵率和出生率，生殖和代谢方面改善也更加明显.
给予二甲双胍治疗。二甲双胍 250 mg，每日两次，餐中口服，一周后增加为 250 mg，每天三次。
给予口服避孕药 3 个月，调整月经周期。
随访性激素和体重变化，月经在服药期间规律，3 个月后患者 BMI 降至 21.3 kg/m2。患者月经第三天来院复查性激素四项 LH 5mIU/ml，FSH 3.8 mIU/ml，E2 42pg/ml，P 0.4ng/ml，T 0.63ng/ml。葡萄糖负荷试验两小时胰岛素 86mU/L。现患者月经已经规律，BMI 正常，胰岛素抵抗已改善。有生育要求，可行促排卵治疗。
促排卵：虽然现在的研究表明来曲唑可能替代克罗米芬作为 PCOS 患者的促排卵药物的首选药物，但是克罗米芬目前仍然为 PCOS 的一线促排卵药物。促排卵方法之前有文章已经介绍过，再此不赘述。
需要注意的是，对于高的血清胰岛素水平以及伴随的高雄激素血症，严重影响卵母细胞的质量，黄体功能不足，造成胚胎发育异常和流产。因此纠正 IR，可以提高卵母细胞的质量，防止复发性流产的发生。
既往对 PCOS 进行氯米芬刺激排卵的治疗中，部分患者的卵巢对氯米芬和其他促排卵药均不敏感，可能是我们忽视了造成氯米芬抵抗的重要原因是患者的血清游离雄激素和血清胰岛素水平过高。对这类患者，二甲双胍联合克罗米芬或来曲唑的应用对妊娠及预防流产有积极意义 ［4］。
参考文献
［1］ 颜耀华; 李力; 郑英如; 郭建新; 唐宇铃; 申启玲 ．排卵障碍患者的临床观察及治疗．重庆医学．2013．42(36)：4387-4389.
［2］ 王慧春，刘慧文，习艳霞，等．阴道 B 超监测不明原因反复自然流产患者排卵的临床意义 [J]．中国妇幼保健，2011，26(19)：2973-2975.
［3］ 梅佩红 ．B 型超声监测排卵在不孕症诊治中的应用价值．中国计划生育学杂志．2013．21(7)：473-475.
［4］ 林金芳.PCOS 胰岛素抵抗与胰岛素增敏剂的应用．实用妇产科杂志．2010(8)：572-575.
［5］LEGRO RS， DODSON W C， KRIS ETHERTON PM， et al．Randomized controlled trial of preconception interventions in infertile women with polycystic ovary syndrome [J].J Clin Endocrinol Metab，2015，100(11)：4048-4058．
