随着二孩政策的放开，不少符合条件的家庭开始考虑新的生育计划，女性尤其是高龄女性的生殖健康又再次成为热点话题。一些家庭在自然受孕未果的前提下，开始求助于辅助生殖技术（IVF）以完成其生育的需求。而不同个体对 IVF 的反应有差异，这也导致最终的临床结局各有不同。累计的生育需求和个体的差异对 IVF 领域提出了新的要求——如何针对不同的患者制定个体化的诊疗方案，更高效、安全地进行 IVF 临床实践。作为目前倍受关注的女性生殖健康新指标之一的「抗缪勒管激素（AMH）」能够帮助评估卵巢储备功能，预测刺激后卵巢的反应，在 IVF 领域体现出越来越重要的应用价值。
英国格拉斯哥大学皇家医院妇产科主任 Scott Nelson 教授
近日，由「中国优生科学协会」和「北京华医智库医学技术交流中心」联合主办的「生殖内分泌与辅助生殖技术学习班暨 AMH 临床应用高端研修班」在京成功举办。会上，英国格拉斯哥大学皇家医院妇产科主任 Scott Nelson 教授，聚焦于 AMH 相关的最新研究及临床应用进展，从多个不同的角度对 AMH 的临床应用价值进行了分享和讨论。
回望三十年发展历程，全自动电化学发光法实现精准检测
AMH 检测始于上个世纪九十年代，经过近三十年的实践，已经由手工酶联免疫吸附试验（ELISA）检测法发展到了全自动化学发光免疫检测。临床实践发现，最初采用 ELISA 检测方法的检测受样本不稳定及补体因素干扰，室间差异显著。而不稳定的检测结果对指导 IVF 临床实践亦会造成一定的影响。
为了弥补手工检测法相对的不足，并进一步提高 AMH 检测的自动化程度，Elecsys® AMH 全自动电化学发光免疫检测试剂盒于 2014 年上市。Elecsys® AMH 电化学发光免疫检测试剂盒消除了补体干扰，且不受样本类型、储存温度及储存时间的影响 [1]。一项多中心研究显示，在 7 个研究中心之间其检测结果差异极小 [2]。Nelson 教授指出：「基于其在性能上的显著提升，以罗氏诊断 Elecsys 试剂盒为代表的全自动电化学发光法 AMH 检测已经开始广泛地应用于临床，其在全球范围内的重复性和一致性均得到了广泛认可。」
AMH 成为女性生殖健康重要指标
女性体内 AMH 主要由卵巢颗粒细胞分泌，于初级卵泡的颗粒细胞最早开始表达，并持续整个卵泡发育过程 [3]。AMH 反映了女性卵巢的「排卵潜力」，在女性一生中，AMH 在儿童期和青春期升高，至 25 岁左右 AMH 水平最高 [4]，之后逐渐下降直至更年期 [5]。
相比雌二醇、孕酮等随月经周期变动较大的激素检测指标，AMH 相对比较稳定，可在月经周期任何一天检测，人种差异影响亦有限 [6]。影响 AMH 水平的因素包括检测相关的因素及一些生理或病理因素。Nelson 教授指出，多囊卵巢综合征（PCOS）女性 AMH 水平会相对较高 [7]；一些疾病（如白血病，肾母细胞瘤，肉瘤等)）则会暂时性降低 AMH 水平。外源性因素，包括吸烟、促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）、复合避孕药及任何影响卵泡发育的生物因素或药物亦会降低 AMH 水平 [8]。
随着 AMH 在临床应用中的逐渐普及，有研究证据表明，AMH 检测优于窦卵泡计数（AFC）、年龄、促卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）等常用指标，其预测卵巢储备相关性高达 0.78[9,10]。Nelson 教授强调：「过去曾认为 AMH 效能等同于 AFC，但近年来随着超声技术的发展，人们越来越认识到，AFC 结果与检测设备及检测者的检测经验密不可分。」MERIT 及 MEGASET 多中心临床研究显示，几乎每个研究中心的 AMH 检测结果都优于 AFC，且 AMH 的一致性更好 [11]。MERIT 和 MEGASET 研究发现，已知 AFC，增加 AMH 检测将提高预测价值；但已知 AMH 再增加 AFC 信息，不能额外提高预测价值 [11]。其他研究亦证实，多因素模型不能提高 AMH 单独预测反应的价值 [12,13,14]。
Nelson 教授还介绍道，AMH 水平与辅助生殖中的获卵数、活产率密切相关，因此利用 AMH 水平，可以对患者进行分层管理。对于低 AMH 的患者，应尽最大努力获得尽可能多的卵子而不必过分担忧 OHSS（Ovarian Hyper-Stimulation Syndrome，卵巢过度刺激综合征）的风险；对于正常水平 AMH 的患者，采用标准治疗；对于高水平 AMH 的患者，则需要警惕 OHSS，使用较低的药物剂量 [15]。多项临床研究显示，AMH 是一个预测卵巢反应的强大的生物标志物，在 IVF 的临床实践中，可以用 AMH 识别出能从特定方案、剂量和促性腺激素受益的患者，一个预先指定的目标卵巢反应可以提供有效性和安全性之间的平衡，并可根据 AMH 制定个体化给药剂量模式。
随着 AMH 检测在 IVF 领域临床上日益广泛的应用，人们对该指标的理解也越发深入，其在其他一些领域中的应用前景也受到了越来越多的关注。「近年来，其在预测绝经、鉴别诊断 PCOS、评估化疗后卵巢损伤、监测颗粒细胞瘤等方面也有诸多研究进展和科研成果。」 Nelson 教授表示，「AMH 检测将以其高医学价值被纳入常规检测项目，并有更广阔的临床应用空间。」
参考文献：
1. Gassner D, Jung R. First fully automated immunoassay for anti-Mullerian hormone.[J]. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine Cclm, 2014, 52(8):1143.
2. Roche. Anti-Müllerian Hormone. Elecsys® and cobas® e analyzers package insert 2014
3. 张瑜, 杨菁, 张珺. 抗苗勒管激素临床应用的研究进展 [J]. 生殖医学杂志, 2016, 25(12):1130-1135.
4. Kelsey T W, Wright P, Nelson S M, et al. A Validated Model of Serum Anti-Müllerian Hormone from Conception to Menopause [J]. Plos One, 2011, 6(7):e22024.
5. Broer S L, Eijkemans M J C, Scheffer G J, et al. Anti-Müllerian Hormone Predicts Menopause: A Long-Term Follow-Up Study in Normoovulatory Women [J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011, 96(8): 2532–2539.
6. Kissell K A, Danaher M R, Schisterman E F, et al. Biological variability in serum anti-Müllerian hormone throughout the menstrual cycle in ovulatory and sporadic anovulatory cycles in eumenorrheic women[J]. Human Reproduction, 2014, 29(8):1764.
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8. Dólleman M, Verschuren W M, Eijkemans M J, et al. Reproductive and lifestyle determinants of anti-Müllerian hormone in a large population-based study[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(5):2106-2115.
9. La Marca A, et al. Anti- Mullerian hormone(AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART) Hum Reprod 2010.
10. Broer SL, et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups:an individual patient data meta-analysis，Fertil Steril 2013
11. Nelson S M, Klein B M, Arce J C. Comparison of antimüllerian hormone levels and antral follicle count as predictor of ovarian response to controlled ovarian stimulation in good-prognosis patients at individual fertility clinics in two multicenter trials[J]. Fertility & Sterility, 2015, 103(4):923-930.e1.
12. Andersen A N, Witjes H, Gordon K, et al. Predictive factors of ovarian response and clinical outcome after IVF/ICSI following a rFSH/GnRH antagonist protocol with or without oral contraceptive pre-treatment.[J]. Human Reproduction, 2011, 26(12):3413-23.
13. http://midwestreproductionsymposium.org/presentations/2015/mrsi-saturday/1-nelson.pptx
14. Arce J C, Nyboe A A, Fernándezsánchez M, et al. Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection.[J]. Fertility & Sterility, 2014, 102(6):1633-1640.e5.
15. Nelson S, Yates R H, Jamieson M, et al. Anti-Mullerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception.[J]. Human Reproduction, 2009, 24(4):867-75.
