内异症概述
子宫内膜异位症（内异症）是指具有生长能力的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位。异位内膜可以侵犯全身任何部位，但绝大多数位于盆腔内，其中宫骶韧带、子宫直肠陷凹及卵巢为最常见的被侵犯部位，也可有其他少见部位侵犯，如肝脏、横隔、脐、胸膜腔等 (1)。
在生育年龄妇女中的发生率为 10%，而在不孕妇女中发生率高达 40% (2)。该病组织学上虽然是良性的，但却有增生、浸润、转移及复发等恶性行为，是生育年龄妇女最常见的疾病之一。
内异症的诊疗简介
内异症诊断除了根据病史、妇科检查以外，腹腔镜检查是国际公认的通用手段。对可疑的内异症病灶腹腔镜术中进行病理活检，便于确诊。少数情况下，即使病理未发现异位子宫内膜的证据，但如临床表现和术中所见符合内异症特征，也可诊断。内异症的治疗有期待疗法、药物治疗和手术治疗等多种手段。迄今，除了根治性手术外，尚无一种理想的根治性方法，无论药物治疗亦或保守性手术均有相当高的复发率。
内异症患者的手术指征包括：卵巢子宫内膜异位囊肿直径 ≥ 4 cm；盆腔疼痛伴者查体盆腔可触及明显触痛性结节；严重痛经药物治疗无效；合并不孕。手术方式包括保留生育功能手术、保留卵巢功能手术、根治性手术，后两者常用于年龄>45 岁，无生育要求的患者。由于患者多处于生育年龄，所以保留生育功能手术常常是首选的手术方式。
对于重度内异症和深部浸润型内异症（Deeply Infiltrating Endometriosis，DIE）患者，由于病变范围广泛，盆腔粘连严重，手术难度高，保留生育功能的手术又面临着术后相当高的复发率，所以术前术后常辅以药物治疗来降低手术的难度和减少术后的复发。
GnRHa 在内异症围手术期应用的作用机理和地位
促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone，GnRH）是下丘脑-垂体-性腺轴的重要信息分子。天然的 GnRH 是下丘脑弓状核合成的十个氨基酸组成的肽类激素，通过垂体门脉系统以脉冲的形式分泌，刺激垂体黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）的合成与分泌，从而促进卵巢分泌性激素，进而对女性生殖器、乳腺、肾上腺皮质、甲状腺和骨骼生长发挥作用。天然 GnRH 半衰期较短，通过改变 GnRH 第 6 和第 10 位氨基酸得到的 GnRH 类似物或激动剂（gonadotropin releasinghormone analogues，GnRHa），其生物效应约是天然 GnRH 的 100 倍 (3)。
GnRHa 的作用主要为 4 个方面 (4)：（1）抑制卵巢性激素分泌，治疗激素依赖性疾病， 如内异症、子宫肌瘤、前列腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等；（2）抑制促性腺激素分泌，使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态，治疗性早熟；（3）控制促性腺激素分泌，控制并促进卵泡发育，治疗无排卵、多囊卵巢综合征，用于辅助生育技术；（4）局部作用于有 GnRHa 受体的组织，应用于卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤等。
GnRHa 是治疗内异症最有效的药物，还可以通过显著减少炎症反应、减少血管生成、诱导细胞凋亡和直接抗增殖作用而对异位病灶有直接作用 (5,6)。
GnRHa 在内异症患者的术前应用
对于肠管、膀胱、输尿管或阴道等处的深部浸润型内异症手术前，考虑应用长效 GnRHa 3 个月，有利于降低手术的难度，减少损伤和术后严重并发症的发生 (7)。另外如果患者合并子宫腺肌病，子宫增大明显，合并重度贫血，术前亦可考虑用长效 GnRHa 3 个月，缩小子宫，提升血色素，减少手术风险及术后并发症。
GnRHa 在内异症患者的术后应用
内异症无论用药物治疗或是保守性手术治疗，都面临着一个相当高的复发率的问题。所谓的内异症复发是指经手术和规范的药物治疗，病灶缩小或消失以及症状缓解后，再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重，或者出现新的内异症病灶 (8)。有文献报道手术后不接受激素治疗的内异症患者，3 年内的复发率大约是 23%，而 5 年内为 50%，5 年以后就不再有新的复发发生 (9)。
内异症复发的高危因素包括年轻（有文献报道 32 岁是年龄的截断值 (9)）、既往有内异症药物或手术治疗史、双侧卵巢子宫内膜样囊肿、深部浸润型内异症、合并子宫腺肌病、保守性手术、术后未用药物巩固治疗、术后应用促排卵治疗等。而为了预防内异症保守性手术后复发，除了手术要彻底剥净子宫内膜异位囊肿、彻底切除 DIE 病灶，有生育要求的患者应鼓励尽早妊娠。有生育要求的重度内异症患者术后可以直接接受体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization-Embryo Transfer，IVF-ET），在 IVF-ET 治疗前给予长效 GnRHa 3～6 个月能显著提高内异症患者 IVF-ET 的妊娠率 (10)。对于暂时没有生育要求的妇女，术后应进行长期药物治疗减少复发。
目前各国的指南对于内异症复发提出了药物治疗策略。2005 年 ESHRE 提出 Ib 级证据证明与安慰剂和期待治疗相比，术后使用 GnRHa 6 个月能减少疾病相关疼痛并术后 1 年～2 年的复发率 (11)。2010 年 ACOG 提出术后如果病灶残留，疼痛未缓解，或者为了延长术后疼痛复发时间，建议术后给予药物治疗。GnRHa 药物可以延长术后疼痛复发的时间 (12)。FDA 批准 12 个月 GnRHa 治疗，对于疗效好的患者可以联合反向添加进行长期使用。2015 年中国子宫内膜异位症的诊治指南提出，术后药物治疗及长期管理可有效减少疼痛和卵巢子宫内膜异位囊肿的复发。DIE 手术后症状复发率更高，因此术后应辅以药物长期治疗。2015 年复方避孕药临床应用共识中国专家组提出，子宫内膜异位囊肿或 DIE 手术后使用复方口服避孕药（combined oral contraceptives, COC）或 GnRHa 3～6 个月后继续使用 COC，可预防术后疼痛和子宫内膜异位囊肿的复发 (13)。
内异症术后 GnRHa 维持治疗的用法和疗程
GnRHa 一般术后每 28 天一次，共用 3～6 个月。有文献报道 GnRHa 在内异症保守手术后应用 6 个月比 3 个月更有效地预防复发 (14)。关于慢性盆腔痛的一项前瞻性、随机、对照研究比较了术后用曼月乐（含孕激素宫内节育器）和 6 个月 GnRHa 治疗的效果，随访 12 个月，结果显示 GnRHa 的疗效更显著 (15)；不过， 术后应用 GnRHa 6 个周期后序贯曼月乐能更有效地降低疼痛 (16)。另外术后 GnRHa 治疗 3～6 个月后再序贯周期性口服避孕药也被证实对于术后没有近期生育计划的育龄期妇女可有效降低子宫内膜异位囊肿的复发 (17)。术后应用 GnRHa 4～6 个月后序贯地诺孕素 12 个月能有效地减少盆腔痛，并减少不规则的阴道出血 (18)。
反向添加有助于 GnRHa 长期使用
有学者尝试内异症术后更长时间应用 GnRHa 以期更好地预防内异症复发。但长期应用由于药物作用产生的低雌激素状态（血清雌激素水平常低于 110pmol/L）导致围绝经期症状及骨质丢失。在最初应用 GnRHa 的 6 个月，大约有 6% 的骨质丢失，而这种丢失在治疗停止后 2 年能基本完全恢复 (19)。如果单独应用 GnRHa 超过 6 个月可能会导致不可逆的病理性骨质丢失 (20)。所以提出了反添加联合治疗以减少使用 GnRHa 后的副作用。
根据内异症治疗所需要的「雌激素窗口」学说，用药后患者血清雌激素水平以 110～180pmol/L 较为理想，故现在多主张从用药第 2～3 个月开始，补充小剂量雌激素和孕激素，即所谓「反向添加疗法」。可以每天服用半片或 1 片 7-甲基异炔诺酮。也可以从第一次 GnRHa 治疗开始同时应用微粒化的雌二醇和炔诺酮，对于有严重盆腔痛的患者可延长 GnRHa 治疗长达 10 年，随访中患者未发生盆腔痛的复发，并且骨密度得到稳定维持，也无主要健康风险事件发生 (23)。此外，也有自第一次 GnRHa 治疗时开始服用黑升麻进行所谓「联合调解」治疗的，可以减少患者的围绝经期症状 (21,22)。
如何最优化及最大化实现 GnRHa 在内异症围手术期的有效应用，是内异症治疗中的关键。内异症术后 GnRHa 使用 6 个月的效果大于 3 个月，配合「反向添加治疗」GnRHa 可以较安全地延长用药到 3～5 年甚至更长时间。
本文作者：北京大学第一医院妇产科 周应芳
北京大学第一医院妇产科副主任，主任医师、教授、博士研究生导师；
北京医科大学第一医院国家药品临床研究基地管理委员会委员和伦理委员会委员，北大医院妇产科国家药品临床研究基地负责人，中国医药教育协会妇科专业委员会主任委员，中华医学会妇产科分会委员及妇科内镜学组副组长，北京医学会妇科内镜学分会及京津冀妇科内镜协同发展促进会副主任委员，北京医学会妇产科分会常委，北京医师协会腔镜内镜专家委员会委员，北京医学会医学细胞⽣物学分会委员，卫计委妇科内镜诊疗技术项目专家，北京医学会及⻄城区医学会医疗事故技术鉴定专家库成员，中华妇产科杂志等多家的编委或常务编委。
参考文献
1. HickeyM, Ballard K, Farquhar CM.Endometriosis. BMJ. 2014;348:g1752.
2. Ozkan S, MurkW, Arici A. Endometriosis and infertility. Ann N Y Acad Sci. 2008;1127:92-100.
3. 夏丽群, 冯 云. 促性腺激素释放激素激动剂改善子宫内膜异位症患者生育力的作用机制及应用 [J]. 中国优生与遗传杂志,2011,(04).
4. 郎景和. 第七届促性腺激素释放激素类似物在癌症及人类生殖的应用国际研讨会纪要 [J]. 中华妇产科杂志,2003,38(9):590-592.
5. Khan, KN; Kitajima, M; Hiraki, K; Masuzaki, H，et al.Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy.Hum Reprod.2009，25（3）:642-53.
6. Khan, KN; Kitajima, M; Hiraki, K; Masuzaki, H,et al.Cell proliferation effect of GnRH agonist on pathological lesions of women with endometriosis, adenomyosis and uterine myoma.Hum Reprod.2010,25(11):2878-90.
7. Diagnosis and management of endometriosis: summary of NICE guidance.BMJ.2017,358:j4227
8. 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组，子宫内膜异位症的诊治指南。中华妇产科杂志,2015，（3）：161-169.
9. Ouchi, N; Akira, S; Mine, K; Takeshita, T,et al.Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision: risk factors and prevention.J Obstet Gynaecol Res.2013,40(1):230-6
10. Johnson, NP; Hummelshoj, L.Consensus on current management of endometriosis.Hum Reprod.2013,28(6):1552-68.
11. ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod. 2005 Oct;20(10):2698-704.
12. Practice bulletin no. 114: management of endometriosis. Obstet Gynecol. 2010 Jul;116(1):223-36.
13. 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 复方口服避孕药临床应用中国专家共识中华妇产科杂志. ,2015，（2）：81-91.
14. Jee, BC; Lee, JY; Suh, CS; Moon, SY,et al.Impact of GnRH agonist treatment on recurrence of ovarian endometriomas after conservative laparoscopic surgery.Fertil Steril.2009，91（1）:40-5
15. Bayoglu Tekin, Y; Dilbaz, B; Altinbas, SK; Dilbaz, S.Postoperative medical treatment of chronic pelvic pain related to severe endometriosis: levonorgestrel-releasing intrauterine system versus gonadotropin-releasing hormone analogue.Fertil Steril.2010,95(2):492-6
16. 方明珠等.GnRHa 联合 LNG-IUS 治疗子宫内膜异位症腹腔镜术后效果分析。中国妇幼保健，2013,28（24）：3917-3919.
17. Lee, DY; Bae, DS; Yoon, BK; Choi, D.Post-operative cyclic oral contraceptive use after gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment effectively prevents endometrioma recurrence.Hum Reprod.2010,25(12):3050-4.
18. Kitawaki, J; Kusuki, I; Yamanaka, K; Suganuma, I;Maintenance therapy with dienogest following gonadotropin-releasing hormone agonist treatment for endometriosis-associated pelvic pain.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.2011，157（2）:212-6
19. Paoletti AM, Serra GG, Cagnacci A, Vacca AM, Guerriero S, Solla E,et al. Spontaneous reversibility of bone loss induced by gonadotropinreleasing hormone analog treatment. Fertil Steril 1996;65:707–10.
20. Pickersgill A. GnRH agonists and add-back therapy: is there a perfect combination? Br J Obstet Gynaecol 1998;105:475– 85.
21. 周应芳. 子宫内膜异位症的临床诊断和治疗. 中华妇产科杂志，2005,40（1）：67-70.
22. 莉芙敏临床应用指导建议. 中国实用妇科与产科杂志.2102,（28）：556-7.
23. Bedaiwy, MA; Casper, RF;Treatment with leuprolide acetate and hormonal add-back for up to 10 years in stage IV endometriosis patients with chronic pelvic pain.Fertil Steril.2006,86(1):220-2
审批号：CN/NOENA/1801/0004
