前段时间去参加一个会议，辅助生殖与产科混搭的会议。会议期间，有产科的主任发问，到底辅助生殖技术对母体妊娠有什么影响。是啊，到底有什么影响呢？辅助生殖技术早期并发症大家已经谈的很多了，比如 OHSS、出血、感染、卵巢扭转等等，再聊没有意义，我想聊聊一下辅助生殖技术后妊娠的相关问题。
异位妊娠
辅助生殖技术为异位妊娠的一个病因，1998 年美国报道助孕技术应用所致的输卵管妊娠发生率为 2.8%，翁慧男等报道体外受精-胚胎移植（IVF-ET）后输卵管炎性疾病或盆腔手术史的患者是多部位妊娠的高危因素，诊断首选经阴道超声给予明确，腹腔镜手术对宫内妊娠合并输卵管妊娠或宫角妊娠安全有效，宫内妊娠合并宫颈妊娠或瘢痕妊娠推荐经阴道超声选择性减胎术 1。
我们进行胚胎移植时，一般会将两到三个胚胎移植入宫腔，发生异位妊娠及复合妊娠的可能性较自然妊娠的高，不过我们都有严密的随访，能早期发现并行阴道 B 超检查。其实早期诊断及处理的话，对母体还是影响不大的。
除外异位妊娠的其他妊娠结局
侯丽 2分析安徽医科大学解放军 174 医院 IVF-ET 后双胎与自然受孕双胎的临床结局数据，在两组产妇年龄比较差异无统计学意义的比较下：IVF 组平均孕周低于自然组，IVF 组初产妇多于自然组；IVF 组剖宫产率高于自然组；IVF 组晚期先兆流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、前置胎盘、产后出血率高于自然组。
在考虑了年龄、种族和其他因素后 3，与自然妊娠者相比，诱导排卵的女性 24 周后发生胎盘早剥、流产以及调整后的妊娠糖尿病的风险增加；IVF 与更多的先兆子痫、妊娠期高血压、胎盘早剥、前置胎盘和剖宫产等不良结果的风险关联。故需加强监测，在总体情况下使用 ART 生产健康婴儿的几率仍然很高。
周晶 4等通过分析第四军医大学唐都医院产科 2014 年 1～12 月的双胎妊娠产妇的临床资料发现：IVF-ET 组孕产妇平均年龄 30 岁显著高于自然妊娠组的 28 岁，IVF-ET 组孕妇妊娠期高血压疾病发生率、新生儿极早产 (28～31 周) 发生率、极低出生体重 (< 1 500 g) 发生率及转新生儿科比例均显著高于自然妊娠组；其他并发症如妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁淤积症、前置胎盘或低置胎盘、胎膜早破、产后出血、贫血的发生率组间比较均无显著性差异。
还有一篇文章研究表明：妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP) 常于妊娠中、晚期发病，临床以不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常为主要症状，产后症状迅速消失、肝功能恢复正常。近年来体外受精-胚胎移植（IVF-ET) 术后多胎妊娠增加，高雌激素水平使得 ICP 的发病率增加，发病时间提前 5。
通过以上报道，我们似乎可以认为辅助生殖技术后妊娠结局晚期先兆流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、前置胎盘、ICP、产后出血率等均高于自然妊娠的孕妇，事实是否也是如此呢？任何结论都要辩证的看，我们知道寻求不孕症一般都是高龄（所以隐匿性疾病多，人体本身处于亚健康者多）并伴有基础性疾病的（如盆腔炎性疾病、无排卵型月经失调、PCOS、胰岛素抵抗等），而且辅助生殖技术双胎妊娠率较高，而双胎本来就是诸多不良妊娠的危险因素。所以个人认为如果将年龄及双胎因素进行矫正后，除了前置胎盘的确有所增加，其他不良妊娠结局也不一定会增加。
辅助生殖技术增加不孕症女性妊娠后前置胎盘的风险
那我个人为什么认为辅助生殖技术会明显增加不孕症女性妊娠后前置胎盘的风险呢？我们现在就对辅助生殖术后妊娠前置胎盘进行系统的学习。
前置胎盘 (placenta previa) 是一种较常见的产科并发症，多项 meta 分析的结果已显示，通过 ART 获得的妊娠中，前置胎盘的发生率比自然妊娠高近 3 倍，而且，即使是通过 ART 获得的单胎妊娠，其前置胎盘的发生率也比自然妊娠获得的单胎妊娠率高 6 倍左右 6。马黔红 7详细分析了不孕症患者 ART 后前置胎盘发生率增高的原因。
1. 高龄与不良生活习惯
有研究已表明，年龄 ≥ 30 岁者发生前置胎盘的可能性明显增加，尤其是 ≥ 35 岁时风险更大。原因可能是子宫肌层动脉血管硬化随年龄的增加比例相对增多，减少了子宫肌层和胎盘的血液循环。有资料显示 8，大约 50% 的ⅣF 女性年龄超过 34 岁，有 19% 的妇女年龄超过 40 岁，明显高于自然妊娠初次分娩的平均年龄。
2. 过多的宫腔操作、经产与流产
多次流产因清宫容易造成子宫内膜基底层受损，当受精卵宫内种植时由于子宫内膜发育不良，为摄取营养可能使受精卵下移或胎盘面积增大向下延伸达宫颈内口，也易发生前置胎盘。
采用 ART 治疗的患者中，特别是需要进行 IVF 治疗的患者中， 2001 年黄薇等在调查中发现，输卵管性不孕的患者中，有 88.2% 的患者有人工流产史；1998 年张丽珠 9等报道在继发不孕、输卵管阻塞需要进行 IVF 治疗的患者中，近 47.2% 的患者有过人工流产史和 (或) 清宫史。因此，ⅣF 患者中较高的宫腔内操作机会，必然会导致前置胎盘的发生率增高。
3. 多胎妊娠
近 20 年来，随着生殖技术的飞跃发展，ART 日益成熟，人们在治疗难治性不孕症的技术方面取得重大突破的同时，在 ART 中由于促排卵药物和移植多个胚胎的原因，多胎妊娠率也明显升高。美国辅助生殖技术协会 1997 年度报告显示，在 1997 年的 73069 个 ART 周期中，单胎分娩为 62.10% ，双胎分娩为 31.17%，三胎分娩为 5.15% ，四胎或以上分娩为 0.15%。
近年随着 ART 的临床应用，在这种医源性因素的影响下，加之助孕技术和助孕对象条件的特殊性 (高龄初产妇女多、有宫腔操作史的患者多等)，导致 ART 受孕双胎前置胎盘的发生率也明显高于自然妊娠双胎。
ART 过程中发生前置胎盘的特有原因
虽然借助于 ART 获得妊娠的患者本身存在前置胎盘的高危因素，但 ART 本身存在可能会直接导致前置胎盘发生率增高的因素。而且在由 ART 获得的单胎妊娠的情况下，前置胎盘的发生可能更多归咎于 ART 本身。
促排卵药物的使用：在 ART 实施的过程中，促排卵药物的使用会导致体内甾体激素水平明显高于自然周期，从而引起子宫内膜形态和结构的变化，并干扰内膜上相关基因的表达。Horcajadas 等 10的研究中发现，控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation，COH) 取卵后许多调节子宫内膜容受性的重要基因都处于调节失控状态 (包括白血病抑制因子、糖蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶等)，降低了子宫内膜对胚胎的接受性，同时由于 COH 后有可能影响滋养层细胞迁移的因子的异常表达，使得胎盘在宫腔内的附着面积增大，从而导致了前置胎盘的发生。
胚胎移植（ET）：胚胎采用机械性方法通过宫颈被送人宫腔中段。移植管通过子宫颈内口时就可以使生殖道局部分泌前列腺素，刺激子宫肌层发生收缩。子宫肌层出现收缩的机会明显比自然周期高。有报道在子宫肌层收缩的情况下约有 15% 的胚胎直接被排出子宫外，同时也使胚胎种植于子宫下段的机会明显增加，导致前置胎盘的发生。
在对哺乳动物的体外培养的胚胎的研究中都表明，IVF 和胚胎体外培养导致胚胎本身的基因组学发生改变，细胞分化出现异常，内细胞团，滋养层细胞的比例失调，滋养层细胞的量明显增多，由于该部分细胞主要发育成胚胎附属物如胎盘等，胎盘的面积明显增大，导致胎盘向子宫下段延伸，形成前置胎盘的机会明显增加 11。
综上所述，辅助生殖技术后妊娠结局晚期先兆流产、早产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、前置胎盘、ICP、产后出血率等均高于自然妊娠的孕妇，但绝大多数不是因为辅助生殖技术这项技术导致的，而是因为需要进行辅助生殖技术的不孕症女性本身就具有相关产科并发症的高危因素，加上辅助生殖技术的所致的多胎而导致的。现在随着囊胚培养技术的不断提高，单胚胎移植术的广泛开展，辅助生殖技术后妊娠结局可能会趋于自然妊娠的妊娠结局。
【1】 翁慧男; 陈烨; 唐婷; 阮建兴; 刘风华 ．体外受精—胚胎移植后多部位妊娠 10 例临床分析及文献复习．国际生殖健康/计划生育杂志．2016．35(3)：205-208.
【2】 侯丽; 郑剑兰; 汪文雁 ．IVF-ET 后双胎与自然受孕双胎的临床结局分析．实用医学杂志．2015．31(14)：2343-2345
【3】 琳琳（摘译）; 寒冰（校）．辅助生殖技术可增加不良妊娠结果的风险．国外医学情报．2006．27(1)：39-39.
【4】 周晶; 李博; 陈书强; 肖西峰; 等．体外受精-胚胎移植受孕与自然受孕双胎妊娠临床结局比较．生殖医学杂志．2016．25(4)：331-335.
【5】 马晓玲; 刘琨; 何佳静; 赵丽辉; 张学红 ．体外受精-胚胎移植术后早期妊娠期肝内胆汁淤积症 2 例报道．生殖医学杂志．2016．25(6)：564-567.
【6】 Roroundstad LB，Romundstad PR，Sunde A，et al．Increased risk of placenta previa in pregnancies following IVF/ICSI；a comparison of ART and non-ART pregnancies in the safrIe mother[JJ．Hum Reprod，2006，21(9)：2353-2358．
【7】 马黔红. 辅助生殖技术与前置胎盘．实用妇产科杂志．2009(10)：585-586.
【8】 Tu ovic L,elmis J，ilijic M.Obstetric risk factors associated with placenta previa development：case-control study[J]．Croat Med J，2003，44(6)：728-733．
【9】 张丽珠，魏志新，刘平，等．体外受精-胚胎移植中影响临床妊娠的因素—附 559 个周期分析 [J]．中华妇产科杂志，1998，33(12)：727～730．
【10】 Horeajadas JA，Riesewijk A，Polman J，et a1．Efect of controlled ovarian hyperstimulation in IVF on endometrial gene expression profiles [J]．Mol Hum Reprod，2005，11(3)：195-205．
【11】 Horeajadas JA，Riesewijk A，Polman J，et al．Efect of controlled ovarian hyperstimulation in IVF on endometrial gene expression profiles [J]．Mol Hum Reprod，2005，11(3)：195-205．
