甲氨蝶呤 (methotrexate，MTX) 是妇产科的常用药，最常用的是异位妊娠中的应用，为了方便大家对这种药有一个更全面的了解，来自襄阳市第一人民医院临床药师张崇医生就 MTX 在妇产科的应用进行总结，供各位同行参考。
1. 异位妊娠
MTX 主要用于早期输卵管妊娠、要求保存生育能力的年轻患者。应用时应把握使用指征，美国妇产科医师协会列出的绝对禁忌症包括：宫内妊娠、免疫缺陷、中重度贫血、白细胞和血小板减少、活动性肺部疾病、活动性消化道溃疡、具有重要临床意义的肝肾功能异常、妊娠囊破裂、血流动力学异常、过敏 [1]。
结合美国妇产科医师协会意见及我国妇产科教科书（人卫第八版），相对禁忌症包括：妊娠囊直径 ≥ 4 cm 或 ≥ 3 cm 伴胎心搏动、血 HCG>2000IU/L（美国、英国均为>5000mIU/mL）、拒绝接受输血 [1]。对于宫颈部位妊娠，英国皇家妇产科医师学院认为可以考虑使用甲氨蝶呤，特别是对于合并威胁生命的失血风险的患者，手术治疗的失败率很高。
此外，由于国家放开了二孩政策，剖宫产后瘢痕部位妊娠的发生率可能越来越多。对于这种情况，英国皇家妇产科医师学院认为在妊娠期的前 1/3 应考虑药物或手术治疗，尽管现有的文献资料支持手术治疗更有效，但目前并没有足够的证据表明孰优孰劣 [2]。我国指南则同时推荐了甲氨蝶呤、子宫动脉栓塞术、手术三种治疗方案，各自有其不同的优缺点 [3]。
对于甲氨蝶呤的给药方式，目前主要有全身用药和局部用药之争。我国的教科书对两种方式未作出评价，认为均可。英国皇家妇产科医师学院认为目前没有足够的证据表明两者孰优。而美国妇产科医师协会则认为，除了局部肌肉注射外，没有任何其他方式值得被推荐；尽管口服甲氨蝶呤的方案已经有研究，但数据过少且其结果表明，全身用药方案没有明显优势。
对于甲氨蝶呤的具体给药剂量，美国妇产科医师协会给出了三种方案方案（我国的教科书只给出了下文的单剂量方案），具体如下 [1]：
单剂量方案：按体表面积计算，第一天给予 50 mg/m2，肌肉注射。在治疗的第 4 天和第 7 天测血 hCG，若下降幅度>15%，此后每周测血 hCG 一次，直至达到非妊娠水平；若下降幅度<15%，按前次剂量重复给药，给药后第 4 天和第 7 天再测 hCG，若两次给药后下降仍不明显，考虑手术治疗。
双剂量方案：分别于第 1 天、第 4 天给予 50 mg/m2，肌肉注射。在治疗的第 4 天和第 7 天测血 hCG：若下降幅度>15%，此后每周测血 hCG 一次，直至达到非妊娠水平。若下降幅度<15%，在治疗的第 7 天按前次剂量重复给药 1 次，第 11 天复测血 hCG，如果比第 7 天时下降幅度>15%，此后每周测血 hCG 一次，直至达到非妊娠水平。如果下降幅度<15%，重复给予同等剂量的药物，于第 14 天再测 hCG，如果下降仍不明显，考虑手术治疗。
多剂量方案：在治疗的第 1、3、5、7 天，分别给甲氨蝶呤 1 mg/kg，肌肉注射；在治疗的第 2、4、6、8 天分别给予 0.1 mg/kg 的亚叶酸钙，肌肉注射。在给予甲氨蝶呤的当天测血 hCG，直至和前次对比的下降幅度>15%（如果任何一次测量中出现这一结果，停止给予甲氨蝶呤，每周测一次 hCG，直至恢复至非妊娠期水平）。如果 4 次给药后均未明显下降，考虑手术治疗。
2. 药物流产
甲氨蝶呤在药物流产中的应用较少，目前尚无统一的推荐方案。在美国，甲氨蝶呤作为替代方案，主要与米非司酮和米索前列醇联合使用 [4]。国内有学者探讨了甲氨蝶呤 50 mg 肌肉注射联合米非司酮和米索前列醇的疗效，发现加用甲氨蝶呤组的完全流产率 95.05%，hCG 两周内转阴率为 96.15%，均高于不用甲氨蝶呤组 [5]。国外的一项研究则发现，甲氨蝶呤联合米索前列醇与米非司酮联合米索前列醇的完全流产率分别为 84% 和 95%[6]。另一项大样本的调查数据则显示，在 8678 例早期药物流产的案例中，相对于单用米索前列醇，联合甲氨蝶呤可让产妇明显获益 [7]。
3. 胎盘植入
尽管国内有不少文章认为氨甲蝶呤作为胎盘植入患者保守治疗的辅助用药，有一定疗效。但纵观国外相关研究可以发现，其治疗效果仍有争论。以往认为采用氨甲蝶呤治疗可以提高保守治疗成功率，但近年发现，氨甲蝶呤治疗并不能改善胎盘植入患者的结局。由于胎盘植入患者应用氨甲蝶呤的剂量、治疗周期、治疗效果等尚不明确，且存在化疗不良反应，近期权威文献均不支持氨甲蝶呤用于胎盘植入患者的保守治疗 [8]。因此，本文不再详述。
4. 妇科肿瘤
甲氨蝶呤单药可用于乳腺癌、绒毛膜癌、葡萄胎和妊娠滋养细胞肿瘤的治疗，亦可作为联合化疗方案的用药之一。
对于淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，甲氨蝶呤可作为乳腺癌根治术后的辅助治疗，甲氨蝶呤联合环磷酰胺、氟尿嘧啶进行长期周期性化疗可取得较好的疗效。甲氨蝶呤的剂量为 40 mg/m2，于第一天和第八天静脉给药。详细方案请参照相关指南 [9]。
对于绒毛膜癌及类似滋养细胞疾病，常规剂量为每天 15～30 mg，肌注 5 天。一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程，通常需要 3～5 个疗程。在第三或第四疗程后，尿hCG 水平应回到正常或低于 50IU/24 h，可测量病灶通常在 4～6 周后可完全消除。hCG 水平恢复正常后，建议继续给予 1 或 2 个疗程甲氨蝶呤的治疗。每个疗程开始前，必须进行详细的临床评估。
对于完全性葡萄胎，主要用于清宫后预防性化疗，不常规推荐。预防性化疗应在葡萄胎排空前或排空时实施，可选用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶或放线菌素 D 等单一药物，多疗程化疗至 hCG 阴性。部分性葡萄胎不做预防性化疗。
参考文献
[1] ACOG Practice Bulletin No. 191: Tubal Ectopic Pregnancy[J]. Obstet Gynecol,2018,131(2):e65-e77.
[2] Diagnosis and Management of Ectopic Pregnancy: Green-top Guideline No. 21[J]. BJOG,2016,123(13):e15-e55.
[3] 中华医学会妇产科学分会计划生育学组. 剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识 (2016)[J]. 全科医学临床与教育,2017,15(1):5-9.
[4] Medical management of first-trimester abortion[J]. Contraception,2014,89(3):148-161.
[5] 王雪玲，马恩平，王健. 甲氨蝶呤辅助早期妊娠药物流产 182 例临床观察 [J]. 实用妇产科杂志,2005,21(9):544-545.
[6] Creinin M D, Potter C, Holovanisin M, et al. Mifepristone and misoprostol and methotrexate/misoprostol in clinical practice for abortion[J]. Am J Obstet Gynecol,2003,188(3):664-669.
[7] Aldrich T, Winikoff B. Does methotrexate confer a significant advantage over misoprostol alone for early medical abortion? A retrospective analysis of 8678 abortions[J]. BJOG,2007,114(5):555-562.
[8] 中华医学会围产医学分会，中华医学会妇产科学分会产科学组. 胎盘植入诊治指南（2015）[J]. 中华产科急救电子杂志,2016,5(1):26-31.
[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2017 年版)[J]. 中国癌症杂志,2017(09):695-759.
作者简介：张崇，药理学硕士，襄阳市第一人民医院临床药师、执业医师。长期从事发育毒理学和药物治疗学研究，已发表领域内研究论文 10 余篇，SCI 收录 6 篇（第一作者 2 篇）。
