异位妊娠 (ectopic pregnancy，EP) 是妇科最常见的急腹症，可危及生命。自然妊娠时其发生率约为 1.5%～2.0%。辅助生殖技术 (ART) 后异位妊娠发生率约为 2.1%～8.6%［1］，高于自然妊娠。ART 后，自然妊娠罕见的异位植入 (如卵巢妊娠) 也有报道 ［2］，宫内外同时妊娠 (heterotopic pregnancy，HP) 的发生率也明显增加。美国的数据显示，自然妊娠中 HP 的发生率为 3.3/100000～6.4/100000，而 1999～2002 年 ART 周期 HP 的发生率为 207/132867［3］。
自然妊娠后异位妊娠与 ART 后异位妊娠发生机制的不同在于超促排卵、胚胎体外培养及植入等 ART 的干预。我们通过学习王菁 ［4］ 及其他学者的文章来了解一下 ART 与异位妊娠的相关知识。
ART 后异位妊娠的发生原因
1. 盆腔输卵管因素
输卵管因素不孕大多是炎症造成，包括输卵管梗阻或积水等，是 ART 治疗的主要指征，也是 ART 后异位妊娠发生的最主要危险因素 ［1］。输卵管在炎症损伤时释放促炎信号（一氧化氮、星形间质细胞、前动力蛋白、激活素 A、白细胞介素 1(IL-1) 和 IL-8 等），其分泌的炎症因子可能诱导胚胎种植，导致异位妊娠。
2.激素环境
ART 高雌激素环境导致的雌激素受体和孕激素受体的表达紊乱可能通过影响输卵管蛋白合成和内膜蜕膜化导致胚胎异位种植。
ART 超促排卵周期的移植 ［5］，患者体内呈现高雌孕激素环境，可能通过影响输卵管蠕动和上皮纤毛摆动，导致输卵管运输功能受限，使胚胎受阻于输卵管，或输卵管内环境紊乱诱导胚胎异位着床，使胚胎无法顺利回到宫腔，导致异位妊娠。有研究表明，高雌激素环境可增强子宫平滑肌收缩，将移植至宫腔的胚胎挤入输卵管 ［6］。
3.胚胎因素
ART 体外培养环境改变了胚胎蛋白的表达，可能使这类胚胎无法在子宫内植入而只能移动至输卵管种植 ［7］。
4.ART 操作可能会增加体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 后异位妊娠风险。
辅助孵出 (assisted hatching，AH)、移植液过量和移植部位过深均可能增加异位妊娠的发生率 ［1］。并且直接移植入宫腔的胚胎自行游走或随着移植液或宫腔压力进入输卵管，此时若输卵管有病变，其运送胚胎的功能受损和 (或) 输卵管内环境改变，均可能使胚胎滞留在输卵管内，导致异位妊娠 ［8］。
高异位妊娠发生率可能与移植困难而反复操作、注液速度过快和一次性移植胚胎过多等因素有关。在模拟移植中发现，注入到宫腔内的培养液全部或部分进入输卵管，推断 IVF-ET 后尽管将胚胎直接置入宫腔，但部分胚胎可能会随移植液进入输卵管，而输卵管和盆腔的病理改变使输卵管正常蠕动消失，阻碍胚胎返流宫腔导致异位妊娠。
移植胚胎数量与多胚胎 HP 发生率呈正相关，减少移植胚胎数量可能对减少异位妊娠的发生 ［9］。
5.移植日子宫内膜的厚度
Momeni 等 ［10］ 的 Meta 分析指出，当子宫内膜菲薄时，胚胎着床受到影响，易导致胚胎在输卵管内种植发育。
ART 时如何预防 EP 发生
1.移植日子宫内膜薄时取消移植
杨蕴洁等建议临床对移植日子宫内膜厚度小于 7 mm 的患者可选择先冷冻胚胎，待以后内膜厚度增加后行冷冻胚胎移植。［11］
2.植入胚胎位置、胚胎移植速度
移植时距离宫底＞1.2 cm、缓慢推注胚胎进入宫腔可能会降低异位妊娠的发生 ［12］。
3.改新鲜移植为冷冻胚胎后解冻移植
根据 ART 后 EP 的发生机理，我们可以采用冷冻胚胎移植术，减少新鲜移植胚胎时高激素环境对胚胎着床的影响。多数文献支持这种处理策略 ［13，14］。
4.囊胚移植能减少异位妊娠的发生吗？
韦启鹏 ［15］ 等对接受 ART 助孕并获得临床妊娠的 6627 个周期，胚胎移植的时间为取卵后 48 小时（D2）、72 小时（D3）或 120 小时/148 小时（D5/D6），对其发生异位妊娠的发生率进行研究后得出结论：异位妊娠发生率与移植胚胎发育时期没有关系。囊胚移植不能减少异位妊娠的发生。当然也有文献支持囊胚培养后移植可以降低异位妊娠发生风险的报道 ［16］。
5.进行胚胎移植前行双侧输卵管间质部结扎
取卵前行双侧输卵管结扎或切除可能会导致卵巢反应性下降，如果有输卵管积水等病变时，我们选择取卵后对双侧输卵管间质部进行结扎或者切除双侧输卵管，这样处理既不会影响卵巢反应性也可以预防异位妊娠的发生。
ART 后 EP 的临床处理
1.非复合妊娠 (HP) 的输卵管妊娠的处理
同自然妊娠的异位妊娠处理，可行药物保守治疗和手术治疗，手术治疗首先腹腔镜，考虑在下次放胚胎前为了避免再次异位妊娠发生，建议术中尽量靠近子宫角部结扎或者切除双侧输卵管。
2.复合妊娠 (HP) 的处理
复合妊娠一旦确诊，无论有无破裂，应立即手术，不提倡期待疗法。既要考虑去除 EP 灶，又要力争宫内活胎继续妊娠。具体治疗方案 ［17］：
(1) 麻醉处理：硬膜外连续麻醉，多用局部麻醉药物，可减少对胎儿的影响。
(2) 腹腔镜术中处理：选择腔镜技术娴熟的医生，缩短手术时间、减少使用电凝．将对子宫和卵巢的干扰降到最低，减少电辐射、出血和腹腔内充气对患者的不利影响。常规放置引流管，利于腹腔内气体充分排出，减少腹腔残留气体所致的肩膀部位疼痛诱发的流产。同时还有利于腹腔渗液的排出及术后的观察。
(3) 加强术后保胎治疗。
一种微创手术治疗早期未破裂型 HP［18］，即经阴道 B 超引导行后穹窿穿刺处理宫外孕囊，但需在阴道超声检查孕囊清晰可见时，由经验丰富的医生操作，穿刺的同时需做好急诊手术的准备。术后继续密切监测病情变化，以防穿刺点出血或 EP 病灶破裂。单纯穿刺抽吸对宫内孕囊影响最小，但因其不能抑制滋养细胞继续生长，治疗可能失败，故往往需同时注入杀胚药物。
3.宫颈妊娠处理 ［18］
（1）可选择药物保守或双侧子宫动脉、髂内动脉介入治疗联合充分准备情况下的清宫术。
（2）手术治疗
经腹宫颈切开缝合术：对于停经时间较长，保守治疗效果不佳，要求保留生育功能者，可经腹行宫颈切开缝合术。
宫颈搔刮及填塞：因吸宫和刮宫会导致大出血，因此极少单独应用， 一般仅作为 MTX 治疗及子宫动脉栓塞等治疗方案的辅助治疗，可缩短疗程。如被误诊而行清宫发生大出血时应立即终止刮宫，给予促宫缩药物治疗，如出血不止可用纱条填塞，条件许可则行子宫动脉栓塞治疗以减少出血，并同时给予 MTX。
宫腔镜下胎块切除或吸取术：适用于孕囊向宫腔方面生长。
优点如下：① 宫腔镜直视下可明确胚胎着床部位；② 直视下可较完整地将胚胎清净，治疗较完全彻底；③直视下电凝植入部位的出血点，防止去除孕囊后出血。
自凝刀消融术是近年来应用的微创治疗新技术，它采用物理热效应，使组织产生热损伤，导致蛋白凝固、坏死或汽化，从而达到治疗病变的目的。自凝刀消融诊刮应用于宫颈妊娠的治疗，不仅能够清除宫颈妊娠组织，还可对创面进行电凝止血。
经腹作全子宫切除术或次全子宫切除术：适用于大出血危及生命时。
其他如经腹部或腹腔镜下的宫颈环扎术、髂内动脉结扎术、子宫动脉下行支结扎术以及 Foley 气囊导管压迫止血等治疗可减少术中出血。
参考文献
［1］Chang HJ，Suh CS．Ectopic pregnancy after assisted reproductive technology：what are the risk factors?[J]．Curt Opin Obstet Gynecol。2010，22(3)：202—207．
［2］Kamath MS，Aleyamma TK，Muthukumar K，et a1．A rare case report：ovarian heterotopic pregnancy after in vitro fertilization fJ]．Fertil Steril．2010，94(5)：1910.e9-11.
［3］Clayton HB，Schieve LA，Peterson HB，et a1．A comparison of heterotopic and intrauterine only pregnancy outcomes after assisted reproductive technologies in the United States from 1999 to 2002 Fertil Steril，2007，87(2)：303—309．
［4］王菁; 刘嘉茵; 崔毓桂 ．异位妊娠发生机制研究进展及辅助生殖技术相关高危因素分析．国际生殖健康/计划生育杂志．2013．32(3)：203-206.
［5］Paltieli Y，Eibschitz I，Ziskind G，et a1．High progesterone levels and ciliary dysfunetion-a possible cause of ectopic pregnancy[J]．J Assist Reprod Genet，2000，17(2)：103—106.
［6］Killick SR．Uhrasound and the receptivity of the endometrium[J]．Reprod Biomed Online，2007，15(1)：63-67．
［7］Revel A，Ophir I，Koler M，et a1．Changing etiology of tubal pregnancy following IVF『J]．Hum Reprod，2008，23 (6)：1372-1376．
［8］Shaw JL，Dey SK，Critchley HO，et a1．Current knowledge of the aetiology of human tubal ectopic pregnancy［J］．Hum Reprod Update，2010，16(4)：432—444．
［9］Shapiro BS，Daneshmand sT，De Leon L，et a1．Frozen thawed embryo transfer is associated with a significantly reduced incidence of ectopic pregnancy[J]．Fertil Steril，2012，98(6)：1490-1494．
［10］Momeni M，Rahbar MH，Kovanci E．A meta—analysis of the relationship between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization cycles[J]．J Hum Reprod Sci，2011，4(3)：130—137．
［11］杨蕴洁; 杨芳; 杨健之; 潘家坪; 黄媚媛; 滕晓明 ．辅助生殖技术后异位妊娠发生的类型及危险因素探讨．实用妇产科杂志．2015．31(7)：511-515.
［12］陈娟文; 周颖娴; 陈丹霞; 董华 ．体外受精胚胎移植中异位妊娠的相关因素研究．泰山医学院学报．2017．38(6)：678-679.
［13］黄琴; 明蕾; 杨菁; 徐望明 ．辅助生殖技术后异位妊娠相关因素分析．生殖医学杂志．2011．20(6)：465-469.
［14］李旎; 刘风华; 龙晓林; 张伟良; 杜红姿; 石宇 ．辅助生殖技术后异位妊娠 82 例临床分析．实用妇产科杂志．2010(5)：386-388.
［15］韦启鹏; 辛志敏; 金海霞; 宋文妍; 孙莹璞 ．辅助生殖技术助孕移植胚胎发育时期与异位妊娠的关系初探．实用妇产科杂志．2014．30(10)：784-787.
［16］路锦; 张翠莲; 陈圆辉; 张宜瑄 ．IVF-ET 中异位妊娠史患者不同胚胎移植方案妊娠结局分析．生殖医学杂志．2016．25(7)：605-609.
［17］王岚; 谢婉莹 ．辅助生殖技术后致异位妊娠的临床分析．天津医药．2012．40(12)：1271-1272.
［18］刘萍; 纪亚忠; 石礼红; 周围; 谢晓东; 佘立平 ．体外受精-胚胎移植后异位妊娠的发病因素、诊断及防治（附 10 例分析）．山东医药．2015．55(43)：39-41.
