内异症所致盆腔痛怎么也不能缓解?这些药物你要考虑到

2017-03-06 20:50 来源:丁香园 作者:Echo
字体大小
- | +

加拿大英属哥伦比亚大学 Mohamed 教授等对内异症所致慢性盆腔疼痛的药物治疗进行了总结,文章发表在近期发表在 Seminars in Reproductive Medicine 杂志上。

盆腔内子宫内膜样组织随月经而规律脱落,产生过多的细胞因子、前列腺素等炎性介质。炎症导致盆腔组织粘连,引发盆腔痛和不孕症。此外,新生血管生成也是导致慢性盆腔痛的原因。因此,应抑制雌激素生成,诱发闭经,产生一种雌激素相对不足的环境,从而抑制异位子宫内膜的生长,达到治疗疾病和预防复发的目的。

药物治疗

1. 非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药(NSAIDs)是内异症相关疼痛的一线治疗药物。对于想要怀孕的患者,NSAIDs 可能是唯一的选择,因为其他药物会干扰卵泡成熟和排卵。

2. 复合型激素避孕药

对于无妊娠要求的患者,NSAIDs 和复合型激素避孕药如复合型口服避孕药(COCs)、避孕贴剂和避孕阴道环,是内异症相关疼痛的一线治疗。

COCs 可以长期使用,直到需要怀孕,是最实惠的长期使用药物,任何组合制剂均可使用。但所有长期方案都有导致突破性出血的风险,可以暂时停药几天,再重新启动治疗方案。

3. 孕激素

不能使用复合型激素避孕药或治疗失败的患者可以选择使用孕激素。

(1)醋酸炔诺酮(NETA)是一种 19-内酯酮衍生物,美国食品药物管理局(FDA)批准可用于治疗内异症相关的疼痛。起始剂量通常是 5 mg,可增加至 15 mg。

(2)甲羟孕酮(MPA)每日口服 100 mg 或每 3 个月肌注一次长效 MPA(DMPA)可诱导闭经,已被 FDA 批准用于治疗内异症相关的疼痛。

(3)地诺孕素(DNG)是另一种 19-去甲酯酮衍生物,加拿大和欧洲规定可单独口服(每日 2 mg),在美国可与戊酸雌二醇组合为一种多相口服避孕药。2 mg 的 DNG 可产生和 2.5 Gneta 相似 DE1 作用,但 DNG 耐受性更好。不适用 NETA 的患者可选用 DNG。

(4)左炔诺孕酮宫内释放系统(LNG-IUS)可用于缓解内异症相关疼痛的症状,甚至是重度内异症患者。LNG-IUS 比 GnRH 激动剂和安慰剂的治疗作用更好,使异位内膜细胞凋亡的能力更强。

(5)埋置针 有研究证明皮下植入避孕药治疗内异症相关疼痛的可行性。另有研究发现,埋置针缓解内异症相关疼痛的作用与 DMPA 类似。

(6)孕三烯酮是一种合成类固醇,具有孕激素激动剂/拮抗剂效应。meta 分析发现,其与达那唑在减轻疼痛方面效应类似。在美国和加拿大此药未被批准使用。

(7)环丙氯地孕酮(CPA)是一种合成类的口服孕激素,具有抗雄激素效应,与乙炔雌二醇结合作为一种口服避孕药,在某些国家经批准用于治疗严重多毛症。但其用于治疗异位症相关的疼痛目前并未得到临床试验的认可。在北美 CPA 尚未被批准。

总之,单用孕激素方法存在缺乏雌激素相关的副作用,达那唑雄激素的副作用和与 GnRH 类似物相关的骨密度丢失副作用。短期副作用包括阴道不规则点滴出血、体重增加和情绪改变,抑郁和易怒等。长期 DMPA 会导致骨质丢失,长期 NETA 可减少高密度脂蛋白水平并显著增加低密度脂蛋白和甘油三酯水平。因此长期使用 NETA 应注意检测血脂水平。此外,连续使用孕激素会导致突破性出血,可采用 10~14 天低剂量雌激素疗程治疗。

4. GnRH 激动剂

多数临床试验证明 GnRH 能够很好地缓解内异症相关的疼痛,有效率在 50%~90% 之间。

GnRH 激动剂抑制垂体促性腺激素分泌,导致卵巢激素水平明显下降。副作用主要有潮红、骨质丢失、阴道干燥,性欲减退等绝经症状。因此在应用 GnRH 激动剂时可酌情给予反向添加治疗提高雌激素水平。GnRH 激动剂用药可持续 3~6 个月并可延长至 1 年,但停止治疗会引起疼痛复发。若给予反向添加,可延长用药时间。大剂量 NETA(每日 5 mg)是应用最广泛的反向添加治疗药物,也是 FDA 批准用于治疗内异症相关的盆腔痛药物。

5. 雄激素

达那唑为合成的 17-乙炔睾酮衍生物,抑制 FSH、LH 分泌,抑制雌激素合成酶,与雌、孕激素受体结合抑制内膜细胞增生。连续使用 2 个月可缓解内异症相关的疼痛症状。每日口服 400~800 mg,一般持续 6 个月。达那唑会带来雄激素相关的副作用,患者一般耐受性差,所以常不被医生选择。

为了规避相关的副作用,通常建议阴道途径给药,可显著减少阴道直肠内异症所致的疼痛和结节大小。一篇系统评价总结了达那唑的副作用,主要包括痤疮、油性皮肤、多毛症、声音变粗、水肿、体重增加、潮红、萎缩性阴道炎、情绪不稳定、体重增加、偏头痛、血脂改变、头晕、疲劳和抑郁等。

6. 芳香酶抑制剂

芳香酶抑制剂(AI)能抑制异位内膜局部雌激素的产生。此外,AI 还抑制卵巢、大脑和脂肪组织中睾酮和雄烯二酮转化为雌二醇和雌酮。早期临床经验表明 AI 可用于治疗内异症,如每日 2.5 mg 来曲唑和每日 1 mg 阿那曲唑。

AI 可用于治疗严重、顽固性的内异症相关疼痛,通常联合复合型 OCPs、孕激素和 GnRH 类似物。育龄期妇女采用单一 AI 疗法会导致 FSH 水平增加,由于初始 FSH 水平高,会引起卵巢超排卵和卵巢囊肿问题。其他副作用还包括长期低雌激素水平导致骨质丢失等。因此,AI 常与 FSH 抑制剂,如 COCs、孕激素或 GnRH 激动剂联合使用。

临床试用药物

1. GnRH 拮抗剂

注射用 GnRH 拮抗剂(加尼瑞克,西曲瑞克)广泛应用于辅助生殖技术(ART)。口服非肽形式的 GnRH 拮抗剂(噁拉戈利,阿巴瑞克,TAK-385)种类越来越多。口服 GnRH 拮抗剂通过抑制垂体促性腺激素分泌,产生剂量依赖性低雌激素环境,抑制异位内膜细胞增殖和侵袭,同时保持体内足够的雌二醇水平以避免出现血管舒缩、阴道萎缩和骨质丢失等症状。

2. 选择性孕酮受体调节剂

选择性孕酮受体调节剂(SPRM)对不同的孕酮受体具有不同的作用。米非司酮(RU486)是其中一种 SPRM,主要用于药物流产。研究发现米非司酮可有效控制疼痛症状,诱导闭经但不引起雌激素过少。但后来在与安慰剂和其他激素药物对比的随机对照研究中,其作用却未再被证实。Ulipristal acetate 和 asoprisnil 也是 SPRM,都未被批准用于治疗内异症。但在美国 Ulipristal acetate 可用于紧急避孕,在欧洲和加拿大可用于治疗纤维瘤。

3. 非激素治疗

(1)抗血管生成剂新生血管生成对于内异症的引发、生长、侵入和复发非常重要。体外实验已证实其治疗内异症的潜力。然而,其中大多数的功效和安全性仍然缺乏临床证据。

(2)TNF-α阻断剂TNF-α能够启动炎性细胞因子级联反应,在内异症患者的腹腔液和血清中其浓度增加。FDA 批准 TNF-α阻断剂用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎。但目前没有足够的证据支持抗 TNF-α用于减轻内异症相关的盆腔痛。

(3)己酮可可碱是一种竞争性非选择性磷酸二酯酶抑制剂,具有免疫调节作用,可用于内异症相关的疼痛,但缺乏足够的临床证据支持。

(4)过氧化物酶体增殖物激活受体γ通过影响血管内皮生长因子,抑制异位内膜细胞增殖和血管生成。罗格列酮和吡格列酮属于这类药物。罗格列酮会增加心肌梗死的风险和心血管疾病的死亡风险。这导致评估其有效性的临床试验被过早终止。

治疗挑战

1. 初次治疗无组织病理学确诊

腹腔镜检查与组织病理学确认是异位症诊断的金标准。所有建议都认为在没有金标准确诊之前,应先采用 NSAIDs 和激素治疗。这是因为腹腔镜的侵入性操作存在术后复发的可能性,且药物治疗有很方便、安全。年轻患者通常采用经验性治疗。矛盾的是,用口服避孕药治疗严重、原发性痛经通常要有手术确诊。但手术优先于药物治疗村子显著的副作用。

2. 内异症相关性的疼痛和不孕症

子宫内膜异位症相关不孕症的治疗涉及 ART 和/或重建手术。激素抑制治疗内异症相关的疼痛实质上就是避孕,不利于怀孕,因此 NSAIDs 似乎是想要怀孕的患者唯一的选择。但如果一个内异症患者需要借助 ART 怀孕时,GnRH 激动剂也是一种有效方法,既可控制疼痛,也可以提高妊娠率。

3. 子宫腺肌瘤

药物治疗并不能解决子宫腺肌瘤问题。为了减轻疼痛、避免肌瘤破裂或扭转、排除恶性肿瘤和改善贫血,有症状或进展性子宫腺肌瘤应采用腹腔镜处理。但手术切除会影响卵巢储备功能,因此更倾向于选择保守治疗方法,尤其是对于无症状患者。

4. 深部浸润性内异症

深部浸润性内异症是指异位内膜侵犯至子宫骶韧带、直肠阴道隔、肠管、输尿管或膀胱部位。有研究支持对无症状深部浸润性内异症患者采用期待治疗。研究发现,无症状直肠阴道内异症患者很少会出现疾病进展和特定的症状。因此,期待治疗是较为合理的选择。

另一方面,对于有泌尿系统症状但排除了梗阻性尿路病的患者,激素抑制类药物治疗证明是有效的。对于肠子宫内异症患者,药物治疗失败或出现梗阻性症状时,应采用手术治疗。

5. 盆腔外内异症

人体的每一个器官都有可能出现内异症。GnRH 激动剂在抑制卵巢激素生成和内膜组织生长方面非常有效,属于一线治疗药物。

6. 中枢敏化

子宫内膜异位症所致疼痛不仅与异位内膜损伤和周围神经突相关,还和中枢神经系统过敏化相关。中枢敏化会放大来自外周的疼痛信号,常与肌筋膜源性疼痛有关。当然,心理因素也很重要。常规治疗不能直接解决这些问题,需要其他如三环类和抗癫痫类等神经调节剂治疗,但缺乏这方面的临床试验。

7. 术后治疗

子宫内膜异位术后治疗主要是为了预防疼痛症状和疾病的复发。卵巢子宫腺肌瘤术后,采用复合型激素避孕药长期治疗(6~18 个月)复发的可能性比不接受任何术后治疗的小四倍。术后 LNG-IUS 治疗也有相似的效果。

8. 药物治疗选择

内异症相关的疼痛可采用激素类避孕药、孕激素和抗孕激素、GnRH 激动剂和 AI 治疗。没有证据证明其中一种治疗效果优于另外一种。治疗选择应根据患者的偏好、治疗目标、副作用、效用、成本、相关的并发症和可用性综合考虑。对于患有中枢敏化的内异症患者,可采用如神经调节剂等其他治疗策略,可以考虑多学科治疗方法,如物理治疗和认知治疗。

结论

治疗内异症相关疼痛的方法疗效不相上下,但在成本和副作用方面有很大的不同。目前的证据不足以支持其中一种胜过另一种,需要个性化选择治疗方法。子宫内膜异位症是一种慢性疾病,需要长期治疗。治疗时要考虑患者症状的严重程度、内异症部位和是否有生育计划。

NSAIDs 和复合型激素避孕药持续治疗是首选的一线治疗方案。如果想要怀孕,可选择单一 NSAID。如果有效,可持续到需要怀孕时或平均更年期年龄。如果失败的话,可改为雌孕激素组合制剂或仅孕激素治疗。GnRH 激动剂与反向添加激素治疗适用于症状复发且原来治疗方案无效的患者。难治性患者在求助于手术治疗前,除了采用 GnRH 外,也可尝试使用 AI。

查看信源地址

编辑: 高瑞秋

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论