卵巢储备功能是评估女性生育能力的一项重要指标，临床上常用的参考指标包括年龄、激素检测、卵巢动力学试验、卵巢超声检查等，促卵泡生成激素（FSH）和窦卵泡计数（AFC）衡量卵巢储备卵泡数量也是常用的指标。然而，这些指标在检测时间和操作经验上有诸多要求。抗缪勒管激素（AMH）的检测能较好地解决这些问题，成为卵巢储备功能最直接的衡量指标。
近日，在 2016 年更年期大会上，北京协和医院妇产科主任医师孙爱军教授和上海复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授就 AMH 检测的临床应用进行了探讨与分享。孙爱军教授表示：「最新研究发现，无论是对于普通女性，还是妇科肿瘤患者，AMH 在整个生殖期、生育期都有很大的医疗价值，其临床应用潜力巨大。」
AMH：多方位助力女性生殖健康管理
AMH 是由卵巢窦卵泡的颗粒细胞分泌的活性因子，对卵巢储备功能及卵泡发育发挥着重要的作用，能够反映整个生命周期的卵泡活性。在女性发育过程中，胚胎发育阶段不分泌 AMH；出生 32 周后，正常女性胎儿卵巢卵泡开始分泌 AMH；18 至 25 岁时 AMH 水平最高；随着年龄增长逐渐下降（一般在 36 岁后 AMH 水平显著下降），至绝经期后血清中不能检测到 AMH。在众多卵巢储备功能的评估指标中，AMH 是最早随年龄增长发生改变的指标，可以敏感地评估年龄相关的生育能力下降。
「目前，临床常用 AFC 评估卵巢储备功能，但主观计数偏差较大，为诊疗带来不便。AMH 检测无需经验丰富的人员或超声设备，检测值相对稳定，与 AFC 一致性好，能常规开展，可在月经周期的任何一天进行检测，且月经周期内和周期间差异小。」潘柏申教授指出，「AMH 检测的特异性与敏感性均优于其他传统检测项目，可更早反映卵巢储备功能的改变，从而有效评估生育能力。因此，通过检测 AMH 能够有效评估卵巢储备功能与绝经发生的年龄范围，不但可很好地预测绝经年龄，更能为科学制定个体化的生育计划提供重要参考信息。」
除了评估卵巢储备功能，AMH 检测在辅助生殖领域同样应用广泛。长效促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂方案多中心研究和 GnRH 拮抗剂方案多中心研究均发现，相较 AFC 检测，AMH 检测与获卵数相关性更强，能够更好地预测卵巢刺激反应 [1]。因此，通过检测 AMH，临床能够定制最为适合的个体化卵巢刺激方案（COS），以提高患者妊娠率和周期活产率，减少卵巢过度刺激综合征的发生率和受精失败率 [2]，减少药物和医疗费用。
与此同时，AMH 指标也正逐渐应用于女性生殖疾病的诊断中，包括儿童性发育障碍 [3]、育龄妇女常见的内分泌紊乱疾病，如卵巢功能早衰（POF）、多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢颗粒细胞瘤（GCT）等。其中，POF 患者的 AMH 水平均低于正常排卵女性的第 5 百分位数 [4]，而 PCOS 患者的 AMH 水平通常高于正常组水平 2 至 3 倍 [5]，这些信息有助于临床诊断。而 AMH 仅由颗粒细胞表达的这种特异性使其可能成为 GCT 的标志物。另外，AMH 水平与 GCT 大小呈正相关，这有助于 GCT 的临床诊断和随访。
AMH 水平亦能够帮助临床制定绝经前化疗女性的内分泌辅助治疗方案。一项前瞻性研究纳入 27 位乳腺癌患者随访 18 个月发现，年龄越小，AMH 基线水平越高，化疗后卵巢储备功能恢复情况越好 [6]。此外，AMH 检测还可以应用于癌症治疗，由于癌症治疗通常会对卵巢储备功能带来不可避免的影响，而 AMH 可帮助预测癌症治疗后的卵巢功能，指导临床选择合适的辅助激素治疗及评估不同化疗方案的毒副作用。因此，对于有生育计划的患者，建议在癌症治疗前后进行 AMH 检测，以制定个体化的保留生育功能策略。
中国人群 AMH 参考范围初步研究指导临床诊疗
谈及 AMH 检测，潘柏申教授进一步指出：「AMH 检测值受三大因素影响——生物学差异、服用药物和检测方法，三者互相叠加越多，AMH 受影响程度越大。」研究发现，在生理周期内，AMH 水平较高的女性相较 AMH 水平较低的女性，其整个经期的 AMH 变动更大。研究表明，在服用药物对 AMH 值的影响方面，服用二甲双胍后 2 至 6 个月期间 AMH 有降低趋势 [7]；而应用复合型避孕药物，不论何种给药方式均会降低 AMH 检测值 [8]。同时，若检测方法不同，其检测值也不同，电化学发光法的检测下限更低、敏感性更高；全自动 AMH 检测比手工法精密度更高。在一项纳入欧洲 5 个不同实验室的多中心研究发现，全自动电化学发光法 Elecsys® AMH 检测相比常规采用的手工方法表现出更好的精密度 [9]，检测值更稳定，方便临床诊疗。作为全国首个全自动 AMH 检测，罗氏诊断 Elecsys® AMH 检测于 2015 年 4 月在中国上市，无需空腹，仅需 2 ml 血液，18 分钟便可获得准确、灵敏的检测结果。
美国临床和实验室标准协会（CLSI）指出，在临床应用中，对于不同检测方法及不同人群，需建立相应的 AMH 参考值。目前，白人人群已有相关的 AMH 参考值研究数据，而国内亟需建立中国人群 AMH 参考值以指导临床应用。最近，北京协和医院和上海复旦大学附属中山医院相继采用 Elecsys® AMH 检测开展了中国人群参考范围研究。
北京协和医院的研究纳入近 800 例常住北京地区的健康人群，采用第 2.5 百分位数至第 97.5 百分位数制定 95% 正常参考值范围，研究得出 20 至 24 岁组的 AMH 最高中位值是 3.71ng/ml，之后随年龄递减，35 至 39 岁组的 AMH 中位值是 1.79ng/ml，45 至 50 岁组为 0.18ng/ml。该研究表明中国女性 AMH 中间值数据与白人女性数据相似，AMH 随年龄递减趋势也与白人女性数据相似。
潘柏申教授表示：「中山医院的研究结果与北京协和医院的研究结果比较接近，两项研究相互佐证增强了研究的参考价值。国内人群 AMH 参考范围的建立有助于我们进一步优化临床诊疗，提升我国女性生殖健康管理水平。」
参考文献：
[1] Nelson, S.M., Klein, B.M., Arce, J.C., et al. (2015). Fertil Steril 103(4), 923-930.e1
[2] Yates, A.P., Rustamov, O., Roberts, S.A., et al. (2011). Hum Reprod 26(9), 2353-2362
[3] Lindhardt Johansen, M., Hagen, C.P., Johannsen, T.H., et al. (2013). Int J Endocrinol 2013, 1-10
[4] Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 –792
[5] La Marca et al. Hum Reprod, 2009
[6] N. Lynn Henry, Rong Xia, Anne F. Schott, et al. Gynecologic Oncology 2014; 19:68–74
[7] Fabregues F, Castelo-Branco C, Carmona F, et al. Gynecol Endocrinol 2011; 27:216–224
[8] Kallio S, Puurunen J, Ruokonen A, et al. Fertil Steril 2013; 99:1305–1310
[9] Schiettecatte J et al.Presented at IFCC WorldLab Congress, Istanbul, Turkey, 22–26 June 2014
