多囊卵巢综合征

2015-05-30 13:56 来源:丁香园 作者:
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多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征,是生育期妇女月经紊乱最常见的原因,其病因至今尚未阐明。因 Stein 和 Leventhal 于 1935 年首先报道,故又称 Stein- Leventhal 综合征。

1935 年 Stein 和 Leventhal 归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症,称之为 Stein-Leventhal 综合征(S-L 综合征)。PCOS 患者的卵巢增大、白膜增厚、多个不同发育阶段的卵泡,并伴有颗粒细胞黄素化。PCOS 是 II 型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。

PCOS 的临床表型多样,目前病因不清,PCOS 常表现家族群聚现象,提示有遗传因素的作用。患者常有同样月经不规律的母亲或者早秃的父亲;早秃是 PCOS 的男性表型,女性 PCOS 和男性早秃可能是由同一等位基因决定的;高雄激素血症和/或高胰岛素血症可能是多囊卵巢综合征患者家系成员同样患病的遗传特征。

在不同诊断标准下作的家系分析研究经常提示 PCOS 遗传方式为常染色体显性遗传;而应用「单基因-变异表达模型」的研究却显示 PCOS 是由主基因变异并 50% 可遗传给后代

根据 PCOS 国际诊断标准(详见诊断部分)诊断的 PCOS 可以进行亚型分型,以便于个体化治疗选择:

1 型:经典 PCOS,超声卵巢多囊样改变及高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;

2 型:超声卵巢多囊样改变及稀发排卵或无排卵;

3 型:NIH 标准 PCOS,高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵;

4 型:同时具备超声卵巢多囊样改变、高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵,此型也被称为经典 PCOS。

目前对于 PCOS 病因学研究有非遗传理论和遗传理论两种。

1. PCOS 非遗传学理论

研究认为孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态,孕期暴露于高浓度雄激素环境下,如母亲 PCOS 史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等,青春期后易发生排卵功能障碍。

2. PCOS 遗传学理论

此理论的主要根据 PCOS 呈家族群居现象,家族性排卵功能障碍和卵巢多囊样改变提示该病存在遗传基础。高雄激素血症和(或)高胰岛素血症可能是 PCOS 家族成员同样患病的遗传特征,胰岛素促进卵巢雄激素生成作用亦受遗传因素或遗传易感性影响。稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。

细胞遗传学研究结果显示 PCOS 可能为 X 连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或多基因遗传方式。通过全基因组扫描的发现最大量的与 PCOS 相关的遗传基因,如甾体激素合成及相关功能的候选基因、雄激素合成相关调节基因、胰岛素合成相关基因、碳水化合物代谢及能量平衡的候选基因、促性腺激素功能及调节的候选基因、脂肪组织相关的基因以及慢性炎症相关基因。

总之,PCOS 病因学研究无法证实此病是由某个基因位点或某个基因突变所导致,其发病可能与一些基因在特定环境因素的作用下发生作用导致疾病发生有关。

卵巢变化:大体检查见双侧卵巢均匀性增大,为正常妇女的 2~5 倍,呈灰白色,包膜增厚、坚韧。切面见卵巢白膜均匀性增厚,较正常厚 2~4 倍,白膜下可见大小不等、≥ 10 个囊性卵泡,直径多<1 cm。镜下见白膜增厚、硬化,皮质表层纤维化,细胞少,血管显著存在。白膜下见多个不成熟阶段呈囊性扩张的卵泡及闭锁卵泡,无成熟卵泡生成及排卵迹象。

子宫内膜变化:患者因无排卵,子宫内膜长期受雌激素刺激,呈现不同程度增殖性改变,如单纯型增生、复杂型增生,甚至呈不典型增生。长期持续无排卵增加子宫内膜癌的发生几率。

内分泌特征有:雄激素过多;雌酮过多;黄体生成激素/卵泡刺激素(LH/FSH)比值增大;胰岛素过多。

产生这些变化的可能机制涉及:

1. 下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常  

由于垂体对促性腺激素释放激素(GnRH)敏感性增加,分泌过量 LH,刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟,不能形成优势卵泡,但卵巢中的小卵泡仍能分泌相当于早卵泡期水平的雌二醇(E1),加之雄烯二酮在外周组织芳香化酶作用下转化为雌酮(E1),形成高雌酮血症。

持续分泌的雌酮和一定水平雌二醇作用于下丘脑及垂体,对 LH 分泌呈正反馈,使 LH 分泌幅度及频率增加,呈持续高水平,无周期性,不形成月经中期 LH 峰,故无排卵发生。对 FSH 分泌呈负反馈,使 FSH 水平相对降低,LH/FSH 比例增大。LH 水平升高又促进卵巢分泌雄激素,形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。

低水平 FSH 持续刺激,使卵巢内小卵泡发育至一定时期,但无优势卵泡形成,导致卵巢多囊样改变。多数小卵泡形成却无排卵。

2. 胰岛素抵抗和高胰岛素血症  

胰岛素促进器官、组织和细胞吸收、利用葡萄糖的效能下降时,称为胰岛素抵抗(insulin resistance)。约 50% 患者不同程度存在胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症。过量胰岛素作用于垂体的胰岛素受体(insulin receptor),可增强 LH 释放并促进卵巢和肾上腺分泌雄激素;抑制肝脏性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,  SHBG)合成,使游离睾酮增加。

3. 肾上腺内分泌功能异常  

50% 患者存在脱氢表雄酮(DHEA)及脱氢表雄酮硫酸盐(DHEAS)升高,可能与肾上腺皮质网状带 P450c17α酶活性增加、肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素(ACTH)敏感性增加和功能亢进有关。脱氢表雄酮硫酸盐升高提示过多的雄激素来自肾上腺。

月经紊乱

PCOS 导致患者无排卵或稀发排卵,约 70% 伴有月经紊乱,主要的临床表现形式为闭经、月经稀发和功血,占月经异常妇女 70%~80%,占继发性闭经的 30%,占无排卵型功血的 85%。由于 PCOS 患者排卵功能障碍,缺乏周期性孕激素分泌,子宫内膜长期处于单纯高雌激素刺激下,内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、异常性增生,甚至子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。

高雄激素相关临床表现

a. 多毛:毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异,多毛是雄激素增高的重要表现之一,临床上评定多毛的方法很多,其中世界卫生组织推荐的评定方法是 Ferriman-Gallway 毛发评分标准。我国 PCOS 患者多毛现象多不严重,大规模社区人群流调结果显示 mFG 评分>5 分可以诊断多毛,过多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧。

b. 高雄激素性痤疮:PCOS 患者多为成年女性痤疮,伴有皮肤粗糙、毛孔粗大,与青春期痤疮不同,具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。

c. 女性型脱发(FPA):PCOS20 岁左右即开始脱发。主要发生在头顶部,向前可延伸到前头部(但不侵犯发际),向后可延伸到后头部(但不侵犯后枕部),只是头顶部毛发弥散性稀少、脱落,它既不侵犯发际线,也不会发生光头。

d. 皮脂溢出:PCOS 产生过量的雄激素,发生高雄激素血症,使皮脂分泌增加,导致患者头面部油脂过多,毛孔增大,鼻唇沟两侧皮肤稍发红、油腻,头皮鳞屑多、头皮痒,胸、背部油脂分泌也增多。

e. 男性化表现:主要表现为有男性型阴毛分布,一般不出现明显男性化表现,如阴蒂肥大、乳腺萎缩、声音低沉及其他外生殖器发育异常。在 PCOS 患者如有典型男性化表现应注意鉴别先天性肾上腺皮质增生、肾上腺肿瘤及分泌雄激素的肿瘤等。

卵巢多囊样改变(PCO)

关于 PCO 的超声诊断标准虽然进行了大量的研究,但仍众说纷纭,加上人种的差异,其诊断标准的统一更加困难。2003 年鹿特丹的 PCO 超声标准是单侧或双侧卵巢内卵泡 ≥ 12 个,直径在 2~9 mm,和/或卵巢体积(长×宽×厚/2)>10 ml。同时可表现为髓质回声增强。

其他

a. 肥胖:肥胖占 PCOS 患者的 30%~60%,其发生率因种族和饮食习惯不同而不同。在美国,50% 的 PCOS 妇女存在超重或肥胖,而其他国家的报道中肥胖型 PCOS 相对要少的多。PCOS 的肥胖表现为向心性肥胖(也称腹型肥胖),甚至非肥胖的 PCOS 患者也表现为血管周围或网膜脂肪分布比例增加。

b. 不孕:由于排卵功能障碍使 PCOS 患者受孕率降低,且流产率增高,但 PCOS 患者的流产率是否增加或流产是否为超重的结果目前还不清楚。

c. 阻塞性睡眠窒息:这种问题在 PCOS 患者中非常常见,且不能单纯用肥胖解释,胰岛素抵抗较年龄、BMI 或循环睾酮水平对睡眠中呼吸困难的预测作用更大。

d. 抑郁:PCOS 患者抑郁发病率增加,且与高体质指数和胰岛素抵抗有关,患者生活质量和性满意度明显下降。

检验

1. 基础体温测定   表现为单相型基础体温曲线。

2. B 型超声检查   见卵巢增大,包膜回声增强,轮廓较光滑,间质增生回声增强;侧或两侧卵巢各有 10 个以上直径为 2~9 mm 无回声区,围绕卵巢边缘,呈车轮状排列,称为项链征。连续监测未见主导卵泡发育及排卵迹象。

3. 诊断性刮宫   应选在月经前数日或月经来潮 6 小时内进行,刮出的子宫内膜呈不同程度增殖改变,无分泌期变化。

4. 腹腔镜检查   见卵巢增大,包膜增厚,表面光滑,呈灰白色,有新生血管。包膜下显露多个卵泡,无排卵征象,无排卵孔、无血体、无黄体。镜下取卵巢活组织检查可确诊。

5. 内分泌测定

a. 检测血清雄激素:睾酮水平通常不超过止常范围上限 2 倍,脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮正常或轻度升高。

b. 检测血清 FSH、LH:血清 FSH 偏低,LH 升高,LH/FSH 比值 ≥ 2~3。无排卵前 LH 峰值出现。肥胖患者由于瘦素等因素对中枢 LH 的抑制作用,LH/FSH 比值也可在正常范围。

c. 检测血清雌激素:雌酮(E1)升高,雌二醇(Ez)正常或轻度升高,并恒定予早卵泡期水平,E1/E2>1。高于正常周期。

d. 检测尿 17-酮类固醇:正常或轻度升高。正常时提示雄激素来源于卵巢,升高时提示肾上腺功能亢进。

e. 检测血清催乳激素(PRL):部分患者血清 PRL 轻度增高。

f. 其他:腹部肥胖型患者,应检测空腹血糖及口服葡萄糖耐量试验(OGTT),还应检测空腹胰岛素(正常<20mU/L)及葡萄糖负荷后血清胰岛素(正常<150mU/L)。肥胖型患者可有甘油三酯增高。

1. 一般治疗对肥胖型多囊卵巢综合征患者,应控制饮食和增加运动降低体重和腰围,可增加胰岛素敏感性,降低胰岛素、睾酮水平,从而恢复排卵及生育功能。

2. 药物治疗

a. 糖皮质类固醇:适用于多囊卵巢综合征的雄激素过多为肾上腺来源或肾上腺和卵巢混合来源者。常用药物为地塞米松,每晚 0. 25 mg 口服,能有效抑制脱氢表雄酮硫酸盐浓度。剂量不宜超过每日 0. 5 mg,以免过度抑制垂体一肾上腺轴功能。

b. 环丙孕酮(cyproterone):为 17-羟孕酮类衍生物,具有很强的抗雄激素作用,能抑制垂休促性腺激素的分泌,使体内睾酮水平降低。与炔雌醇组成口服避孕药,对降低高雄激素血症和治疗高雄激素体征有效。

c. 螺内酯(spironolactone):是醛固酮受体的竞争性抑制剂,抗雄激素机制是抑制卵巢和肾上腺合成雄激素,增强雄激素分解,并有在毛囊竞争雄激素受体作用。抗雄激素剂量为每日 40~200 mg,治疗多毛需用药 6~9 个月。出现月经不规则,可与口服避孕药联合应用。

d. 口服避孕药:为雌孕激素联合周期疗法,孕激素通过负反馈抑制垂体 LH 异常高分泌,减少卵巢产生雄激素,并可直接作用于子宫内膜,抑制子宫内膜过度增生和调节月经周期;雌激素可促进肝脏产生性激素结合球蛋白(SHBG),导致游离睾酮减少。常用口服短效避孕药,周期性服用,疗程一般为 3~6 个月,可重复使用。能有效抑制毛发生长和治疗痤疮。

e. 孕激素后半周期疗法:可调节月经并保护子宫内膜。对 LH 过高分泌同样有抑制作用。亦可达到恢复排卵效果。

f. 调节月经周期:定期合理应用药物,对抗雌激素作用并控制月经周期,非常重要。

g. 降低血雄激素水平

h. 改善胰岛素抵抗:对肥胖或有胰岛素抵抗患者常用胰岛素增敏剂。二甲双胍(metformin)可抑制肝脏合成葡萄糖,增加外周组织对胰岛素的敏感性。通过降低血胰岛素纠正患者高雄激素状态,改善卵巢排卵功能,提高促排卵治疗效果。常用剂量为每次口服 500 mg,每日 2~3 次。

i. 诱发排卵:对有生育要求的患者在生活方式调整、抗雄激素和改善胰岛素抵抗等基础治疗后,进行促排卵治疗。氯米芬为一线促排卵药物,氯米芬抵抗患者可给予二线促排卵药物。诱发排卵时易发生卵巢过度刺激综合征,需严密监测,加强预防措施。

3. 手术治疗

a. 腹腔镜下卵巢打孔术:对 LH 和游离睾酮升高者效果较好。在腹腔镜下对多囊卵巢应用电针或激光打孔,每侧卵巢打孔 4 个为宜,可获得 90% 排卵率和 70% 妊娠率。

b. 卵巢楔形切除术:将双侧卵巢楔形各切除 1/3 可降低雄激素水平,减轻多毛症状,提高妊娠率。术后卵巢周围粘连发生率较高,临床已不常用。

4. 辅助生育技术

对于应用 6 个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的 PCOS 患者,或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者,可以选择胚胎移植的辅助生育技术。

但由于 PCOS 的高雄激素血症和胰岛素抵抗,造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱,使 PCOS 患者在进行 IVF 治疗时易发生 Gn 高反应,导致卵泡数过多、血 E2 过高,进而增加 OHSS 的发生率,过高的 LH 水平使卵细胞质量下降,受精率降低,这些使 PCOS 患者成为辅助生育治疗中的相对难点问题。

a. 体外受精技术(IIVF):对于难治性 PCOS 患者,IVF-ET 是一种有效的治疗方法。但由于 PCOS 的高雄激素血症和胰岛素抵抗造成其生殖及内分泌系统多种功能紊乱,PCOS 患者在进行 IVF 治疗时易发生 Gn 的高反应,因 PCOS 行 IVF-ET 的患者与输卵管因素行 IVF-ET 的患者相比,其 hMG 用量较少、取卵数多、受精率低,周期妊娠率无显著性差异.

所以对于 PCOS 患者行 IVF-ET 治疗时,合理的降调节方案、适当的超促排卵方法及必要的辅助治疗措施(口服避孕药、胰岛素增敏剂等)可以增加成功率并减少不良结果的发生。

b. 卵母细胞体外成熟技术(IVM):是模拟体内卵母细胞的成熟环境,使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术。1935 年 Pincus 等观察到兔未成熟卵母细胞在普通培养基培养可自动成熟的过程。二十世纪末期随着 ART 的发展,IVF-ET 周期中、手术切除的卵巢组织和 PCOS 患者采取的未成熟卵行 IVM 获得成功。

PCOS 患者的高雄激素水平造成其在促排卵过程中易发生卵泡募集过多但成熟障碍的情况,所以,IVM 技术为 PCOS 患者的不孕治疗提供了新的途径。1994 年 Trounson 等首次报道了 PCOS 患者行 IVM 获得妊娠。文献报道在非促排卵周期中直径<10 mm,无优势卵泡出现时获取的卵冠丘复合物(OCC)较多,因为优势卵泡出现后可导致同期募集的部分卵泡启动退化程序。

IVM 移植后临床妊娠率约 29%,接近 IVF-ET 成功率,所以 IVM 是治疗 PCOS 患者不孕的一个有效方法,但因其应用与临床时间较短,婴儿后天发育是否会有障碍尚无肯定结果。

本病预后良好,绝大多数患者经治疗后可恢复正常的月经和生育。但远期有并发肿瘤、心血管疾病、糖尿病的可能。

编辑: 王依丽

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