中国人群大型前瞻性多中心 RCT 研究揭晓:阴道用药或为 IVF 黄体支持新方案

2018-05-02 16:36 来源:丁香园 作者:
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辅助生殖技术如体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的发展圆了无数家庭的生育梦。辅助生殖周期应用黄体酮进行黄体支持可有效提升妊娠率,是美国生殖医学会(ASRM)等国内外生殖领域权威学会的共识。肌肉注射黄体酮(IMP)和阴道黄体酮凝胶是最常用的黄体支持药物,后者正在逐渐成为主流。雪诺同即黄体酮阴道缓释凝胶,阴道给药后可在局部持续释放维持 24~48 小时,已被大量临床研究证实其黄体支持效果与 IMP 类似,且患者耐受性更佳。但是目前我国尚缺少大样本随机对照试验对比阴道黄体酮凝胶与 IMP 的疗效。

近期,由北京大学第三医院主持的一项前瞻性多中心随机对照研究在 ASRM 2017 年会上发表,为阴道黄体酮凝胶的临床应用提供了有力的循证医学证据。会议期间,丁香园采访了该研究的、主要研究者北京大学第三医院迟洪滨教授,让我们一起聆听研究背后的故事。

独具匠心的研究设计为临床决策提供强有力证据

迟洪滨教授首先介绍,随着中国辅助生殖技术的发展,国内各生殖中心的黄体支持方案正逐渐从最初的 IMP 转为阴道用药。但阴道黄体酮凝胶在中国的临床应用时间较短、经验有限,部分中心对其疗效和安全性难免有所担忧。为推广这一安全有效的黄体支持方案,北京大学第三医院牵头开展了这项全国 18 家中心共同参与的大型随机对照研究。

研究的主要终点设定为持续妊娠率,其定义为在移植后妊娠持续至 12 周。辅助生殖技术带来的妊娠在早孕期流产率较高,若能发育到 12 周之后,则意味着胚胎在早孕期发育正常,因此设定持续妊娠率作为主要终点。

研究的次要终点包括着床率、生化妊娠率、临床妊娠率、多胎妊娠率、早期流产率、黄体期出血率及阴道出血率。其中,黄体期出血率这一指标的纳入,也是基于对临床现象的关注。在阴道黄体酮凝胶的临床实践中,曾有不少患者发现移植后 14 天之前出现阴道少量出血,因此对其安全性存有疑虑。为了解开这一困惑,研究者设定了这一次要终点,观察两种不同的黄体支持方案导致的阴道出血情况是否相似。

无论从研究的出发点还是终点的设立,都不难看出这项研究以解决临床问题为初衷和目的的特点。

令人鼓舞的研究成果足可引领临床实践的变革

这项研究历时一年半,最终的结果令人振奋。最终本研究的有效病例共 1058 例,阴道凝胶组 vs 肌肉注射组为 527 和 531 例,两组的持续妊娠率分别为 48.39% 和 46.33%,差异仅为 2.0594%(CI:-3.96%~8.08%),提示阴道凝胶组的黄体支持疗效不劣于 IMP 组。

次要终点方面,两组的着床率、生化妊娠率、临床妊娠率和多胎妊娠率均类似,依次为 37.32% 对 34.83%、57.5% 对 56.5%、52.18% 对 50.66%,38.55% 对 33.96%。在临床医生和患者均高度关注的阴道出血方面,阴道凝胶组 vs 肌肉注射组的黄体期出血率分别为 12.14% 和 6.12%,仅从这一数据来看,阴道凝胶组的出血率高于肌肉注射组(P = 0.0008)。但对妊娠妇女的分析结果显示,两组的阴道出血率分别为 0.76% 和 0.38%,差异并无统计学意义(P = 0.4076)。

这一结果提示我们,黄体期出血率的增高与最终的妊娠结局并不相关。黄体期出血主要见于未妊娠的患者,在妊娠患者中,不同的黄体支持策略所致的阴道出血率并无差异。肌肉注射黄体酮增高了患者的血孕酮水平,维持了子宫内膜的连续性,即使患者未能成功妊娠,可能也不发生阴道出血,相当于延迟了月经来潮。

迟教授高兴地告诉丁香园,有了这项研究的数据支持,就可以告知广大生殖临床医生和患者放心使用阴道黄体酮凝胶,避免长时间 IMP 带来的注射部位红肿、反应性脂膜炎等不良反应,减少患者痛苦,提高满意度。

成功背后的故事不应被忘记

冰心曾有名句,「成功的花儿,人们只惊慕她现时的明艳,然而当初它的芽儿,浸透了奋斗的泪泉,洒遍了牺牲的血雨」。事实上,每一项临床试验的成功背后同样饱含着无数艰辛、汗水与付出。

迟教授也与丁香园分享了研究背后鲜为人知的故事。这项研究共有全国 18 家生殖中心参与,从 2014 年 6 月到 2016 年 3 月,历时一年半之久。由于参加研究的中心众多,各家机构在进行具体的辅助生殖技术操作时往往有自己的临床常规,为确保研究的一致性,研究者从实验设计开始就步步为营,制定了严格的患者纳入和排除标准,即使如此,在研究实施过程中还是遇到了不同中心之间的沟通和患者纳入困难等难题,尤其在研究后期,阴道黄体凝胶逐渐被大多数机构所采纳,患者随机进入肌肉注射组的难度随之增加。迟教授感慨,所幸坚守于严谨的研究设计与执行,最终完成了全部病例的随机入组,在后续的追踪随访和数据整理过程中,所有中心也始终保持严谨的态度。正因如此,最终的研究数据非常值得信赖,并于 2017 年获得 ARSM 年会的青睐,以 poster 形式在大会上与全球学者进行了交流。

迟教授说,这项工作的完成与北京大学第三医院生殖中心团队分不开,团队以乔杰院士为核心,多年来与国内外生殖及内分泌等领域的许多其他团队开展了广泛而密切的合作。除这项研究外,团队与北京大学第三医院内分泌科洪天配教授及临床流行病学研究中心等合作,历经近 7 年完成了一项随机对照临床试验,其结果已与 2017 年 12 月发表于 JAMA 杂志,成为甲状腺自身免疫状态与体外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠结局领域迄今为止国际上报道的样本量最大的 RCT 研究。

与此同时,北京大学第三医院生殖中心不仅积极开展国际合作,更响应国家号召,落实中组部、人社部和国家卫计委关于医疗人才「组团式」援藏的工作部署,切实致力于解决我国医疗资源区域分布不平衡的问题。刚刚援藏归来的迟教授告诉丁香园,在一年的援藏期间,她在当地的生殖内分泌门诊完成了西藏地区不孕症女性的流行病学调查,指导当地研究生完成西藏地区多囊卵巢综合征流行病学与海拔高度的关系研究并发表论文,同时多次举办生殖医学培训班和义诊等活动,还为西藏自治区人民医院申报了近 300 万的仪器设备用以筹备生殖中心。

中国是人口大国,育龄期妇女中不孕症的发病率高达 10~15%。面对如此庞大的临床需求,中国有能力、也有义务为辅助生殖技术的发展贡献自己的数据和智慧。阴道黄体酮凝胶或肌注黄体酮在 IVF/ICSI 新鲜周期中作为黄体支持的前瞻性、随机、多中心研究的成功完成,为中国辅助生殖技术中黄体支持方案提供了新的、更好的选择。迟教授说,中国拥有丰富的辅助生殖临床经验,但欠缺科研经验,假以时日,中国的生殖医学学者定能迎头赶上,为全世界同行提供更多、更强有力的中国证据,在国际生殖学界占据一席之地,发出中国的最强音。

编辑: 李淳

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