一文读懂 GnRH 拮抗剂在生殖技术中的应用

2017-08-25 19:10 来源:丁香园 作者:东莞市第三人民医院生殖中心 柳先廉
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促性腺激素释放激素 (gonadotropin-releasing hormone,GnRH) 是下丘脑分泌的肽类物质,呈脉冲式释放,脉冲频率在卵泡周期中略有不同。

GnRH 的半衰期不到 10 分钟,于 19 世纪 70 年代被分离出来,通过将 GnRH 具有药理活性的氨基酸进行置换或去除,可得到一些化学结构与 GnRH 相似的化合物,显著延长其半衰期,称为 GnRH 类似物,依据它们对垂体促性腺激素释放激素受体的作用性质而分为 GnRH 激动剂 (gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 及 GnRH 拮抗剂 (gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-ant)【1】

GnRH 激动剂我已经写过一篇文章进行了相关介绍,现就 GnRH 拮抗剂的相关知识和大家共同学习。

目前已经上市并临床应用的拮抗剂主要有两种:cetrorelix(Cetrotide;Serono) 其 1,2,3,6,10 位点的氨基酸得到替代;ganiretix(Antagon/Orgalutran;Organon) 还替代了 8 位点的氨基酸。氨基酸不同位点的取代决定了 GnRH-ant 的作用机制,它通过竞争阻断 GnRH 受体,直接、快速抑制垂体性腺轴,给药后血浆 FSH 及 LH 水平在数小时内降低,GnRH-ant 无类 GnRH 作用,无应用 GnRH-a 后最初的垂体刺激作用,GnRH-ant 对垂体抑制呈可逆性,经其预治疗后,腺垂体仍保持其对 GnRH 的反应性,在停药后垂体功能即可恢复【2】

GnRH-ant 的作用特点是:与垂体 GnRH 受体竞争性结合;即时产生抑制效应,迅速抑制过早的 LH 峰,无开始使用时对垂体的激发现象;它的抑制效果呈剂量依赖型;可在卵泡期的任一时间给药,无「点火」效应;可避免卵巢囊肿的形成;使用过程中无低雌激素症状,患者耐受性较好;保留垂体反应性,停药后垂体功能恢复快,在停药后 2~4 d 垂体功能即可恢复,对黄体功能的影响小【3】

拮抗剂能够有效地抑制早发 LH 峰,根据其开始使用的时机不同,分为固定方案和灵活方案【4】,又细分为三种方案:即单剂量固定方案、多剂量固定方案和多剂量灵活方案【5】

  • 在单剂量固定方案中,在开始 COH 的第 7 或第 8 天给予单剂量 GnRH-ant(3 mg),临床由于单次给药对 LH 抑制效果掌握欠佳而采用多次给药方式。

  • 在多剂量固定方案中,从 COH 的第 5~7 天开始每日给予 0.25 mg GnRH-ant 直至 hCG 日。

  • 在多剂量灵活方案中,根据卵泡大小决定给予 GnRH-ant 的时间,通常在主导卵泡直径 14~15 mm 时或优势卵泡直径达到 12 mm 且 E2 水平达到 1100pmol/L 给予。美国生殖医学会推荐在月经周期的第 2~3 天开始进行 COH,在 COH 的第 6 天给予 GnRH-ant,且给药 48 h 内不能减量【6】

对于亚洲女性,年龄<35 岁者 GnRH-ant 最合适的剂量为 0.125 mg/天;≥ 35 岁者最合适的剂量为 0.25 mg/天【7】,但目前部分生殖中心(包括我们东莞第三人民医院生殖中心)临床上还是没有根据年龄来用药,都是采用 0.25 mg/天。因为一项多中心双盲随机研究首次分析了加尼瑞克的给药剂量范围,调查结果显示,用于抑制 LH 峰的加尼瑞克的最低有效剂量为 0.25 mg/d,在该剂量加尼瑞克的治疗下,患者临床结局良好;在后续的多项临床试验中,研究人员证实了 0.25 mg/d 加尼瑞克用于抑制 LH 峰的安全性和有效性【8】

灵活方案与固定方案相比,此方案主要适用于卵巢反应异常的患者,但出现早发 LH 峰的可能性增大,导致子宫内膜长时暴露于高雌激素和高 LH 水平,可能影响子宫内膜容受性,降低临床妊娠率。依据目前的研究结果,控制性促排卵使用 GnRH 拮抗剂方案时具体应用方案:

对于卵巢储备功能正常患者

建议选择 GnRH 拮抗剂固定方案。优势为降低 OHSS 发生率、简化就医流程、减少 Gn 用量、降低患者花费,同时能够获得满意的治疗结局。需要提醒的是:2015 年辅助生殖促排卵药物治疗专家共识指出,对于卵巢反应正常人群,长方案助孕治疗优于其他方案及微刺激方案【9】

GnRH-ant 在卵巢低反应者中的应用

2011 年欧洲人类生殖与胚胎协会 (ESHRE) 对 POR 做出统一的诊断标准【10】:

(1)大于 40 岁或有其他 POR 的危险因素;

(2)常规卵巢刺激方案获卵数<3 个卵母细胞;

(3)不正常的卵巢储备评估 (窦卵泡少于 5~7 个或 AMH<0.5-1.1ug/L)。高龄患者由于卵巢组织自身微环境改变使卵母细胞质量和数量明显下降,增加临床助孕难度。

对于卵巢低反应患者,建议选择灵活方案,其优势为能够根据卵泡生长情况灵活调整用药,配合改良自然周期、温和刺激、黄体期促排卵等方案,可减少药物用量、降低患者花费。Xiao 等【11】采用系统回顾和 Meta 分析的方法分析了 GnRH-ant 方案应用于卵巢低反应者中的效果,结果显示 GnRH-ant 方案组临床妊娠率及周期取消率与 GnRH-a 长方案或短方案组均相似。

若前一个 IVF 周期内膜较薄,hCG 日 E2 水平较低,或获卵数较低,可以推荐使用 GnRH-a 方案;若考虑到刺激周期或 Gn 用量。GnRH-ant 方案似乎更有利。Lai 等【12】研究发现,对于多次 IVF 失败者,GnRH-ant 方案可能对提高妊娠率更有优势。

延迟 COH 方案:Cakmak 等【13】提出了「延迟 COH 方案」:患者在 COH 前一个月经周期 LH 峰后一周开始使用 E2 至月经期,在月经的第 2 天阴道 B 超排除卵巢囊泡和直径>10 mm 的优势卵泡,随后开始使用 GnRH-ant 至月经第 9 天,在此基础上开始 COH,并在卵泡发育至一定程度再次添加 GnRH-ant。「延迟 COH 方案」进一步加强了对早卵泡期内源性 FSH 的抑制,从而使更多 FSH 敏感的卵泡生长,提高卵泡发育的同步性。

对于卵巢高反应患者,建议选择灵活方案。优势为降低 OHSS 发生率,同时可以根据卵泡生长及激素情况灵活调整用药,而且对于重度 OHSS 高风险的患者,还可选择 GnRH 激动剂促卵泡成熟,进一步降低 OHSS 风险。

如何适当地选择 HCG 注射时机呢?

目前,临床上主要用于判断促卵泡成熟时机的指标为卵泡大小,建议标准为 3 个优势卵泡直径 ≥ 17 mm 或 2 个优势卵泡直径 ≥ 18 mm,予 HCG 注射。除了卵泡大小之外,还应综合考虑血清雌二醇和孕酮水平是否与卵泡数相符合,选择适当的 HCG 时机。除常规使用 HCG 外,由于 GnRH 拮抗剂方案无需垂体脱敏过程,可选择使用 GnRH 激动剂,激发垂体释放内源性 LH,诱导卵泡成熟。

与使用外源性 HCG 相比,此方法的优势主要为内源性 LH 峰持续时间段能够显著降低 OHSS 的发生率,尤其适用于 OHSS 高风险患者。除此之外,GnRH 激动剂联合 HCG,内源性 LH 和 HCG 类 LH 的「双重」作用,可能改善一部分患者单独应用 HCG 后卵成熟率低及子宫内膜容受性影响的问题。

GnRH 激动剂(GnRH-a)联合 HCG 具体方案:HCG (5000U) 联合 GnRH-a(0.2 mg) 诱发排卵【2】

GnRH 拮抗剂方案

黄体支持方案的选择

GnRH 拮抗剂方案黄体支持方案与 GnRH 激动剂方案并无不同。研究发现,在 GnRH 拮抗剂方案选用 GnRH 激动剂促卵泡成熟时,选用常规黄体支持方案临床妊娠率低、流产率高,这可能是由于激动剂触发的内源性 LH 持续时间短,且 GnRH 拮抗剂有一定的溶黄体作用,因此建议此时加强黄体支持治疗。但目前尚缺乏统一的黄体支持方案,适当添加雌激素是与 GnRH 激动剂方案不同之处【4】。具体方案请详见我写的安胎药物使用那篇文章。

参考文献

    【1】张学红; 高明霞.GnRH 激动剂在控制性促排卵中的方案和疗效.实用妇产科杂志.2016.32(10):723-725.

    【2】陈骞. 促性腺激素释放激素拮抗剂在下丘脑垂体外生殖系统中的作用及临床应用.生殖医学杂志.2016.25(4):384-388.

    【3】  焦敏洁; 张云山; 张印峰. 促性腺激素释放激素拮抗剂在控制性超排卵中的应用进展.山东医药.2016.56(20):100-102.

    【4】杨硕; 李蓉.GnRH 激动剂与拮抗剂在临床应用中的差异专题讨论-GnRH 拮抗剂在控制性促排卵中的方案和疗效.实用妇产科杂志.2016.32(10):721-723.

    【5】AI-Inany HG,Youssef MA,Aboulghar M,et a1.GnRH antagonists are safer than agonists:an update of a Cochrane review[J].Hum Reprod Update,2011,l7(4):435.

    【6】Dickson SE,Fraser HM.Inhibition of early luteal angiogenesis by gonadotropin-releasing hormone antagonist treatment in the primate [J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(6):2339-2344.

    【7】 Lai Q,Hu J,Zeng D,et al.Assessing the optimal dose for Cetrorelix in Chinese women undergoing ovarian stimulation during the course of IVF-ET treatment[J1.Am J Transl Res,2013,6(1):78-84.

    【8】Alan B Copperman;Claudio Benadiva. 关于 GnRH 拮抗剂最佳用法的文献综述.生殖医学杂志.2016.25(1):93-101.

    【9】乔杰,马彩虹,刘嘉茵,等. 辅助生殖促排卵药物治疗专家共识 [J]. 生殖与避孕,2015,35(4):211-223.

    【10】Ferraretti AP, Gianaroli L. The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders: is there a need for revision? [J]. Hum Reprod,2014,29(9 ):1842-1845.

    【11】Xiao J,Chang S,Chen S.The effectiveness of gonadotropin-releasing hormone antagonist in poor ovarian responders undergoing in vitro fertilization:a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril,2013,100(6):1594-1601

    【12】Lai Q,Zhang H,Zhu G,et a1.Comparison of the GnRH agonist and antagonist protocol on the same patients in assisted reproduetion during controlled ovarian stimulation cycles[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,15,6(9):1903-1910.

    【13】Cakmak H,Tran ND,Zamah AM,et a1.A novel」delayed start」protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor responders[J].Fertil Steril,2014,101(5):l308.1314.

编辑: 高瑞秋

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