大多数妊娠是无需使用黄体酮、HCG 等安胎药物的，原理就是物竞天择、优胜劣汰，但是如果这种妊娠是使用辅助生殖技术特别是体外受精-胚胎移植（IVF-ET）而获得的，我们要不要使用黄体酮等安胎药物进行黄体支持呢？我们从王含必 【1】发表的一篇文章来学习一下。
1. 黄体支持在 IVF-ET 中的理论依据是什么？
（1）IVF-ET 中常规需要控制性超促排卵（COH) ，促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a) 和促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant) 是常用的降调节药物，用以抑制内源性 LH 峰，另外雌、孕激素的异常升高及比例失调负反馈机制抑制 LH 分泌，LH 低水平使溶黄体提早发生，黄体发育不良。
（2）在取卵过程中，卵母细胞及大量颗粒细胞被同时吸出，随着每个卵泡被吸出的颗粒细胞数可达 1x105〜2x106，导致黄体期产生激素的颗粒细胞数量减少，使相关激素分泌受损。所以在 IVF-ET 中几乎所有的患者都面临着黄体功能不足的情况，影响种植率及妊娠率 【2】。
（3）观察激素替代周期发现，内膜腺体的发育依赖于孕激素持续的时间，而内膜基质的发育更依赖于孕激素的浓度 【3】。IVF-ET 中内膜基质与内膜腺体发育不同步，目前认为这种不同步是血孕激素不足的结果。
故 IVF-E T 中常规使用黄体支持已达成共识，现将常见的黄体支持方案总结如下：
2. 什么时间开始使用孕激素行黄体支持？
赠卵中获得经验是 ET 前即开始孕激素准备内膜使移植时保持高孕激素浓度对移植有益 【4】。在 ET 前使用孕激素能减少子宫收缩频率、改善内膜容受性，从而改善 IVF-ET 妊娠结局。故建议在 ET 前开始使用孕激素行黄体支持。
3.停用黄体支持时机？
虽然大多数证据均指出在妊娠确认后即可停止黄体支持，但目前很多生殖中心还不会在妊娠试验阳性时就终止黄体支持，大多是医生出于对停用孕激素后血中孕酮水平下降的担忧，以及对患者的心理安慰。关于黄体支持的持续时间至今仍存在很多争议，仍旧需要有力的证据支持的结论。
我国《黄体支持与孕激素补充共识》【5】建议移植后 12～14 d 如 hCG 化验显示妊娠，继续应用黄体支持至 ET 后 4～6 周行早孕期超声检查，确定宫内妊娠后可考虑逐步减量至妊娠 10～12 周停止黄体支持。目前研究未观察到以上所述黄体支持方案增加子代畸形的发生率。
4. 黄体支持药物药物有哪些？
（1）黄体酮
黄体酮根据其使用途径有三类，分别为肌肉注射黄体酮、阴道用黄体酮栓剂及口服黄体酮。孕酮保胎的研究报道中使用的孕酮剂量有逐渐减少的趋势，从最初的肌注黄体酮的使用剂量 100〜150 m g /d【6】，我国《黄体支持与孕激素补充共识》 【5】报告黄体酮注射液的通常剂量为 20～100 mg/d。至近年来文献报道使用的肌注黄体酮的剂量多为 25〜50 m g /d，8 % 黄体酮凝胶 1 支/d【7】；阴道给药微粒化黄体酮胶囊 300～800 mg/d，分 3 或 4 次给予；口服给药微粒化黄体酮胶囊推荐剂量 200～300 mg/d，分 1 次或 2 次服用，1 次口服剂量不得超过 200 mg；地屈孕酮口服易吸收，口服后 0.5～2.5 h 达血药浓度峰值，服药 3d 后血药浓度达稳态，5～20 mg/d 范围内药代动力学呈线性关系，平均生物利用度为 28%，高于微粒化黄体酮胶囊 10～20 倍，有效剂量 10～20 mg/d【5】。
美国 FDA 及中华医学会妇产科学分会产科组关于《早产临床诊断与治疗指南（2014）》推荐 17α羟己酸孕酮酯（17α-OHPC）用于晚期流产或早产史的无早产症状者，不论宫颈长短。17α-OHPC 属肌肉注射的合成孕激素，肌肉注射后在局部沉积储存，缓慢释放，发挥长效作用，能维持 1～2 周以上。推荐剂量及用法为：250 mg 肌肉注射，每周 1 次，从孕 16-20 周开始，至孕 36 周。优点是有明确循证医学证据支持有早产史的单胎妊娠孕妇可明显减少早产风险。缺点是对多胎妊娠或其他早产高危因素孕妇不能减少早产风险，故不推荐用于这部分有早产风险的孕妇。
特别注意的是：
口服的黄体酮如地屈孕酮等有肝脏首过效应，经肝脏清除后，最多仅 10% 的有效吸收率，生物利用度低，很难保证有稳定的血浆浓度。且血中大量代谢产物极易引起疲劳、头痛、嗜睡等不良反应。
阴道用黄体酮虽然避免了肝脏首过效应，药物经阴道直接作用于子宫内膜并获得期望的内膜作用效果，而此时全身的孕酮水平却处于较低水平 【8】，故抽血检测的数值往往较低，这时我们可以不用担心。不良反应为部分患者有阴道不适感和白带增加。
肌注黄体酮的不良反应为注射部位过敏反应、注射痛苦，注射时间长易发生药物性脂膜炎，造成感染也影响药物吸收。
（2）HCG
HCG 是真正意义上的「黄体支持」，而在 IVF-ET 中，卵巢有内源性多个黄体生成，外源添加雌、孕激素称之为「黄体替代」。黄体支持使用 HCG 的关键时机在卵泡成熟时使用的外源性 HCG 清除后与胚胎种植后内源性 HCG 生成前的间期。但理论上 IVF-ET 黄体功能不良的原因之一是由于卵泡穿刺和冲洗，破坏了黄体，这一问题似乎仅由支持黄体本身并不能够解决，所以 HCG 往往需要和孕激素合用。
但由于 HCG 容易导致 OHSS，所以仅用于 OHSS 风险较低的卵巢低反应患者，有过度刺激倾向的患者避免使用。而且会干扰妊娠试验结果，需至少停药 5～7 d 后进行妊娠试验。因此，hCG 不再推荐作为 ART 促排卵周期中黄体支持的常规用药。用法：每三天一次，每次 2000IU。
（3）雌激素
雌激素有阴道及口服用药两种途径，阴道用药比口服用药血清浓度高 10 倍、内膜浓度高 70 倍。无论是否妊娠，血清及内膜的雌激素有可能对种植有益，但超生理的水平可能对内膜的成熟及种植存在负面影响。
特别注意：对于黄体支持中是否需要加用雌激素仍存在争议。很多研究认为黄体期加用雌激素的治疗并不能改善妊娠结局，甚至有降低妊娠率的嫌疑。而对于使用长方案治疗的患者，由于其易导致雌激素水平明显降低，外源性雌激素的使用可能有一定效果。阴道用药的效果似乎优于口服制剂。
戊酸雌二醇 是人体天然雌激素 17β雌二醇的前体，口服吸收迅速而且完全，在首次经过肝脏过程中分解为 E2 和戊酸。戊酸雌二醇经阴道给药不能脱戊酸，吸收少，因此不推荐其经阴道给药。因其主要经肝脏代谢，肝功能异常患者不建议使用。另外，雌激素能刺激肝脏合成凝血因子增加，引起凝血功能增强，导致静脉血栓形成的风险增加。用法：口服 1～5 mg，bid，根据测得的患者的体内雌激素浓度进行调整。
17β雌二醇 可以口服给药及经阴道给药，用量 1～2 mg bid。
不推荐新鲜周期、自然周期 FET 及自然妊娠患者应用雌激素行黄体支持治疗，除非有明确的使用指征。
（4）GnRH-a
还有研究认为，在 IVF-ET 黄体支持中，应用单剂量 GnRH-a 能够有效地提高妊娠率、种植率和出生率，用法为在常规黄体酮使用的基础上在取卵后第 6 日加用 GnRH-a 0.1 mg【5】。
黄体支持期间需要监测孕酮水平吗？【5】
所有黄体支持方案认为给予的药物剂量已足够，且不是所有黄体支持都会表现为血清孕酮水平升高，因此临床只推荐检测血清 hCG 水平以判断妊娠绒毛活性，超声检测胚胎发育情况，不需要监测血清孕酮水平及其变化。
参考文献
1. 王含必; 郁琦. 体外受精-胚胎移植中黄体期添加雌、孕激素的意义和作用.生殖医学杂志.2016．25(9)：851-855.
2.Or Y,Vaisbuch E,Shoham Z. Luteal phase support in ART treatments[J]. Methods Mol Biol,2014,1154:251-260.
3. 王文璇, 章汉旺. 体外受精胚胎移植周期的黄体支持方法 [J] . 国际生殖健康/计划生育杂志，2009,28 :141-144.
4.Young SL. Oestrogen and progesterone action on endometrium:a translational approach to understanding endometrial receptivity [J/OL].Reprod Biomed Online,2013,27:497-505.
5. 孙赟, 刘平, 叶虹, 等. 黄体支持与孕激素补充共识 [J]. 生殖与避孕, 2015, 35(1):1-8.
6.Yanushpolsky E,Hurwitz S, Greenberg L,et al. Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in IVF-ET cycles:a prospective randomized study [J]. Fertil Steril,2010,94:2596-2599.
7.Silverberg K M ，Vaughn T C ，Hansard L J，et al. Vaginal(Crinone 8% ) gel vs intramuscular progesterone in. oil for luteal phase support in in vitro fertilization： a large prospective trial[J]. Fertil Steril,2012,97 :344-348.
8.Fanchin. R，de Ziegler D，Bergeron C，et al. Transvaginal administration of progesterone[J].Obstet Gynecol ,1997,90 ：396-401.
