非整倍体是指染色体数目缺失或增多，由于染色体上存在成千上万的基因，因此染色体部分缺失或增多严重影响遗传物质的传递，导致流产或新生儿夭折，得以存活的新生儿也往往存在出生缺陷、生长缓慢或功能异常，包括轻度至重度智力残疾、不孕不育或短寿。近日， ACOG/SMFM 就胎儿非整倍体筛查问题优先公布了电子版 2016 年实践简报。
数据显示，150 例活产分娩中约存在 1 例染色体异常， 常染色体疾病中三体是最常见的染色体异常，而最常见的性染色体非整倍体是 Klinefelter 综合征（47，XXY），患病率为 1/500。而唯一存活的单体为 Turner 综合征（45，X）。唐氏综合征是最常见的先天性智力障碍，占活产新生儿的 1/6000 。5% 的唐氏综合征源于 21 号染色体的不分离，其他可源于染色体易位或嵌合体。此病主要特征是特殊面貌、学习障碍、先天性心脏缺损（如房室间隔缺损）、肠闭锁、癫痫、儿童白血病，以及早期阿尔茨海默病。孕期约有 43% 发生流产或死胎，而发达国家的此类患者中位生存期高达 60 岁。
非整倍体的风险因素有母亲高龄、父母存在 21 号染色体易位、既往生育过三体胎儿、超声异常发现和筛查试验阳性。既往分娩过畸形胎儿或染色体异常胎儿的孕妇，再发风险增加。尽管高龄是风险因素，所有孕妇孕早期都应行非整倍体筛查，一项针对 38000 名妇女的回顾性研究显示，对于所有 35 岁以上的孕妇行筛查时，唐氏综合征的检出率仅为 21.6%。
早期筛查
头臀经介于 38～45 mm 和 84 mm 之间时（一般在 10～13+6周）行早期筛查，项目包括颈项透明层厚度 NT、血清游离 β-hCG 或 hCG 总量和妊娠相关血浆蛋白 A（PAPP-A）的水平，结合母体年龄、既往史和体重、胎儿数量计算风险值。NT 超过 3 mm 或超过头臀径的 99% 百分位数通常认为是异常的。NT 检查对于超声医师的精确度要求较高，因为即使 0.5 mm误差，试验灵敏度就下降 18%。主要优点是与孕中期相比，其唐氏综合征的检出率稍高，便于早期诊断胎儿及胎盘疾病，但是不利于诊断腹壁缺损等开放性畸形。因此需要行孕中期超声筛查排除结构畸形。
三联筛查
通过检测血清 hCG、AFP、和游离雌三醇来估计风险，与四联筛查和孕早期的筛查相比，对于 21 三体的筛查敏感性较低。
四联筛查
通常在 15～22+6 周开展，具体取决于各医院科室的检验条件。这项检测不需要超声检查胎儿 NT。最佳筛查时间为 16～18 周，便于筛查胎儿神经管缺陷。项目包括四项血清学指标：1. 孕妇血清 hCG；2. 甲胎蛋白 AFP；3. 二聚体抑制素 A（DIA）；4. 游离雌三醇，结合母亲年龄、体重、种族、糖尿病和胎儿数目计算风险值。
五联筛查
除了以上四项以外还包括糖基化 hCG（又名侵袭性滋养细胞抗原），尚无对照研究证实此项检查的准确性，因此尚未得到推广应用。
整合筛查
逐步序贯筛查是指孕早期检测颈项透明层厚度，中期行四联筛查。早筛若为阳性，推荐患者行基因诊断或无创基因检测，早筛若为阴性，告知孕妇在孕中期行四联筛查，序贯筛查的检出率为 91%～93%。
独立筛查是指根据早期筛查结果筛选低危、中危、高危人群，高危人群行无创或绒毛活检，低危者不建议行进一步检查。仅中危人群行孕中期筛查。
超声筛查
尽管 13 体和 18 体综合征的患儿存在较明显的结构异常，但是超声影像通常是模糊的。孕中期的遗传超声学通过软指标筛查唐氏综合征，包括心脏畸形（如室间隔缺损、Fallot 四联征和房室隔缺损），而孕晚期可发现十二指肠闭锁，然而这些特征是非特异性物理属性指标。NT 提示非整倍体高风险而单纯的心腔内点状强回声（intracardiac echogenic focus，IEF）发生非整倍体的风险较低。若超声提示脉络丛囊肿或心内强回声灶，对于未行筛查者建议行筛查。若出现孤立肾、肾盂扩张、肠回声增强或肱骨、股骨缩短，建议行超声随访。但由于母体 BMI 和胎儿数目、超声质量及检查者经验皆影响检查结果，目前尚无标准化的测量值。
无创产前基因检测
无创产前基因检测通过母体外周血获得胎儿游离短 DNA 片段筛查胎儿疾病。胎儿来源的细胞通过胎盘进入母体外周血，在洗脱细胞后，胎儿 DNA 成分占 3%～13%，并且数量随着孕周增加而增多，产后几小时即从母体清除。该方法还可用于检测胎儿性别、筛查 Rh 阴性孕妇的 Rh 阳性胎儿及父系来源的常染色体显性遗传病。自孕 10 周至足月，皆可行此项检查，对于唐氏综合征检出率高达 98%。一项针对 109 例阳性样本的研究显示，无创产前基因检测对于唐氏综合征的阳性预测值为 93%，18 三体为 64%，13 三体为 44%，性染色体异常为 39%。胎盘嵌合体、纸样胎儿、母体恶性肿瘤或母亲患有非整倍体可影响检测结果。
孕 11～13 周，孕妇血浆中胎儿 DNA 比例约 10%。孕周不足 10 周、母体肥胖或胎儿存在非整倍体异常会降低母体外周血中胎儿成分比例，不足 4% 时通常无法检测，被认为采样无效。一项针对 1000 例样本的分析显示，8% 的样本未检测到胎儿成分，其中 20% 确诊非整倍体。因此，无创产前基因检测未能回报结果者需要再次行无创产前基因检测或直接改行产前诊断并加强后期超声随访，但是前者容易导致诊断延迟，影响妊娠决策。目前的无创产前基因检测数据主要来源于高危人群，对于普通孕妇而言，此项检查的阳性预测值降低。
无创产前基因检测适用于常见的三种非整倍体异常的检测（13、18、21）和胎儿性别鉴定，但是不适用于诊断其他非整倍体异常。目前尚在实验阶段的是 16 和 22 三体。基因微缺失一般常用的细胞遗传学方法难以诊断，使用无创产前基因检测基因微缺失尚在实验室实施未在临床得到验证。想要确诊是否胎儿存在微缺失需要行羊水穿刺或绒毛活检取样。另外，无创产前基因检测不能预测胎儿开放性缺陷的风险，因此需要进一步行超声或/和母体血清甲胎蛋白（MSAFP）筛查协助诊断。
对于无创产前基因检测阴性者，仍有 2% 漏诊的患儿，这点需要和孕妇说明。若无创产前基因检测产前基因检测结果阳性，不可直接终止妊娠，必须进一步行产前诊断确诊。大部分筛查阳性的孕妇选择无创产前基因检测产前基因检测检测而不是羊穿，但是这样的话，即使的确存在染色体异常，也无法区分染色体源于易位还是不分离导致的，因此无法评估再发风险。
临床意见
1. 哪些人需要参与非整倍体筛查？
不论孕妇是否高龄，医师均应告知其参与非整倍体筛查，具体筛查方法取决于孕妇及家属对于了解胎儿信息的意愿、既往病史、胎儿数目。其他因素有母体年龄、NT 值能否得到准确测量、筛查的敏感性和价格、患儿长期监护等限制性因素。需要告知患者的是目前并无十全十美的检测方法，具体方式由医师告知利弊后孕妇自主选择。
2. 超声筛查有什么作用？
对于高龄孕妇而言，若超声软指标阴性，其年龄相关的非整倍体风险降低 80%。对于非高龄孕妇而言，单纯行孕中期超声检查是效率最低的筛查手段，唐氏综合征的检出率仅 50%～60%。因此，超声检查不应作为唐氏综合征的单独筛查项目。单纯性肾盂扩张、肠管强回声或肱股骨缩短需要行孕晚期超声随访。已经行孕早期筛查且结果阴性者无需常规随访超声软指标。
若超声检查前已经行孕早期筛查，超声为心脏内强回声或脉络丛囊肿者，无需进一步筛查，但若超声提示胎儿鼻骨缺失或发育不全、肠管强回声或颈皮增厚，需要进一步咨询风险和预后。超声提示软指标异常者，既往没有筛查者行非整倍体筛查。
孕早期的颈项透明层厚度是较好的预测指标，比如先天性心脏病、腹壁缺损、膈疝。即使产前诊断提示染色体正常，仍可能并存以上畸形。这类患者孕中期需行针对性超声检查。超声下见囊状水瘤者，非整倍体发病风险约 50%，最易并发唐氏综合征、45，X 和 18 三体综合征。其余的染色体正常者也近一半存在结构畸形，如先天性心脏病、膈疝或骨骼发育不良或其他遗传病。仅 20% 的孕妇活产分娩健康的足月新生儿。超声下见囊状水瘤或颈皮厚度增加者，即使染色体检查未见异常，仍需在孕中期行心脏等部位的针对性超声随访。
非整倍体筛查的超声学软指标
孕早期 NT 值过高，影像学标准：NT 大于 3 mm 或超过头臀经 99 百分位数，非整倍体风险：NT 值越高，非整倍体风险越大，与 Noonan 综合征、多发性翼状胬肉综合征和骨骼发育不良、先天性心脏病等相关，处理策略：产前诊断，无创或绒毛活检，孕中期心脏等超声筛查。
孕早期囊状水瘤，影像学标准：颈部或沿着胎儿躯体出现的单个或多个充满液体的包块，非整倍体风险：约 50% 为非整倍体，处理策略：产前诊断，绒毛活检，孕中期心脏等超声筛查。
孕中期心脏局部强回声，影像学标准：四腔心截面可见心室内局部强回声，非整倍体风险：唐氏综合症似然比 1.4～1.8，占 15%～30%，染色体正常的胎儿中 4%～7% 可见此征象，处理策略：回顾病史有无行早期筛查，筛查阴性者无需进一步评估。
孕中期肾盂扩张，影像学标准：20 周以后肾盂宽度≥4 mm，非整倍体风险：唐氏综合征似然比 1.5～1.6，处理策略：回顾病史有无行早期筛查，孕晚期复查超声排除泌尿系梗阻。
孕中期肠回声增强，影像学标准：胎儿小肠见骨骼样回声强度，非整倍体风险：唐氏综合征似然比 5.5～6.7，和非整倍体、羊膜内出血、巨细胞病毒感染和囊性纤维化疾病相关，处理策略：产前咨询，筛查非整倍体、羊膜内出血、巨细胞病毒感染和囊性纤维化。
孕中期颈皮厚度增加，影像学标准：NT≥6 mm，非整倍体风险：唐氏综合征敏感性 40%～50%，特异性超过 99%，是孕中期最有力的标志物，处理策略：详细的超声解剖学评估，进一步基因诊断。
孕中期轻度脑室扩张，影像学标准：侧脑室宽度 10～15 mm，非整倍体风险：与非整倍体相关，唐氏综合征似然比为 25，处理策略：基因诊断，孕中期密切随访超声。
孕中期脉络丛囊肿，影像学标准：脉络丛出现充满脑脊液的囊肿，非整倍体风险：若单独出现，与非整倍体相关，处理策略：孕中期密切超声随访并行心脏等超声筛查，如果单独出现，无需随访，合并其他异常指标者行非整倍体筛查。
孕中期长骨短，影像学标准：对应孕周的 2.5 百分位数以下，非整倍体风险：唐氏综合征似然比为 1.2～2.2，与非整倍体、胎儿宫内生长受限和短肢畸形有关，处理策略：孕中期密切筛查有无短肢发育不良，产前咨询，孕晚期复查超声。
3. 各种筛查方法的优缺点？
孕早期筛查，检查孕周：11～14 周，检测方法：NT+PAPP-A+hCG，21 三体检出率：81%～87%，优点：早期，单次，可评估其他不良结局，缺点：检出率低于联合筛查，需要 NT 值。
三联筛查，检查孕周：15～22 周，检测方法：hCG+AFP+uE3，21 三体检出率：69%，优点：单次，无需超声，可检测开放性畸形等其他不良结局，缺点：检出率低于孕早期筛查和四联筛查，准确性低。
四联筛查，检查孕周：15～22 周，检测方法：hCG+AFP+uE3+DIA，21 三体检出率：81%，优点：单次，无需超声，可检测开放性畸形等其他不良结局，缺点：检出率低于联合筛查。
整合筛查，检查孕周：11～14 周，15～22 周，检测方法：NT+PAPP-A+四联筛查，21 三体检出率：96%，优点：检出率高，可检测开放性畸形，缺点：需要两个检测样本。
逐步序贯筛查，检查孕周：11～14 周，15～22 周，检测方法：NT+hCG+PAPP-A+四联筛查，21 三体检出率：95%，优点：需要孕早期筛查结果，检出率可以媲美整合筛查，检测开放性畸形，血清学检测可用于评估其他不良结局，缺点：需要两个检测样本。
独立筛查，检查孕周：11～14 周，15～22 周，检测方法：NT+hCG+PAPP-A 和/或四联筛查，21 三体检出率：88%～94%，优点：孕早期筛查结果：阳性：基因诊断；阴性：无需其他筛查；中度：孕中期筛查，最终：结合中早期结果综合判断，缺点：可能需要两个检测样本。
血清整合筛查，检查孕周：11～14 周,15～22 周，检测方法：PAPP-A+四联筛查，21 三体检出率：88%，优点：检出率和其他手段相当，无需 NT 值，缺点：两次检测样本。
无创产前基因检测，检查孕周：10 周～足月，检测方法：分子诊断，21 三体检出率：99%，优点：对于唐氏综合症而言检出率最高，孕 10 周后均可实施，高危人群的假阳性率低，缺点：阳性预测值和阴性预测值报告不明确，低危人群的假阳性率高，仅适用于筛查部分三体综合征，有时候不能回报 DNA 结果。
NT 值筛查，检查孕周：11～14 周，检测方法：超声，21 三体检出率：64%～70%，优点：可以用于多胎妊娠诊断，检测其他畸形或双胎输血综合征，缺点：单独使用筛检率低，需要超声专家保证准确度。
如何解读非整倍体筛查指标?
孕早期的 PAPP-A 低于第 5 百分位数时预示不良妊娠结局，如自然流产、死产、胎儿生长受限、先兆子娴、胎盘早剥和早产。在孕中期，血清 hCG、AFP 和抑制素 A 二聚体增高但超声未见胎儿结构畸形者易出现新生儿死亡、宫内生长受限和先兆子娴。
多胎妊娠的筛查结果如何解读？
多胎妊娠的非整倍体风险和胎儿个数有关，同卵双胞胎的风险和母体年龄相关的风险一致，异卵双胞胎总风险值增加。以 1:300 为界值时，21 三体的检出率为 75%，对于单绒双羊的双胎妊娠而言，颈皮厚度增加是双胎输血综合征的早期表现，而不是非整倍体的表现。无创产前基因检测不建议用于双胎筛查，因为其准确性尚待评估。若其中一例胎儿发生死亡或异常，直接转行基因诊断。
要点总结
A 级推荐
筛查阴性者无需行进一步筛查，以免增加假阳性率；若超声提示颈皮厚度增加或囊状水瘤，建议行基因诊断和超声随访，即使结果提示染色体正常也要在孕中期评估胎儿有无解剖畸形；孕早期已行筛查者，孕中期需要行超声或母体血清甲胎蛋白检查评估开放性畸形风险；无创产前基因检测筛查结果阳性者需要行基因诊断，不可盲目终止妊娠；无创产前基因检测结果未能回报者需要行基因诊断和超声随访。
B 级推荐
无创产前基因检测用于基因微缺失的检测仅限于实验室阶段，临床应用尚不推荐；已行胚胎植入前筛查者，孕期仍需筛查非整倍体；所有筛查手段对于双胎妊娠而言准确性均不及单胎妊娠，血清学指标仅限于单胎及双胎妊娠，多胎妊娠不宜推广使用。
C 级推荐
非整倍体筛查是医师推荐，患者自愿选择的一项检查，应该根据患者的临床特征、价值观和检测目的决定；不论年龄如何，所有孕妇均应该被告知并和医师讨论筛查方案；超声下见异常影像者建议行非整倍体筛查；筛查阳性者通常选择行无创产前基因检测而不是羊穿或绒毛活检，应告知孕妇无创检查的假阴性和延迟诊断的风险；不建议重复行多项筛查；对于多胎妊娠而言，若一例出现死亡或畸形，不建议行血清学检查，直接转行基因诊断。
