本文由张绍君根据上海交通大学附属仁济医院赵爱民教授在第一届复发性诊疗学习班上的讲稿整理。
自然流产的定义及类型
自然状态（非人为目的造成）发生的流产称为自然流产。在我国自然流产是指妊娠 28 周前终止，胎儿体重小于 1000 克。自然流产在发达国家定义有所不同，是指在妊娠 20 周以前或 24 周以前，胎儿体重小于 600～700 克。自然流产可分为生化妊娠（发生在妊娠 5 周内的早期流产，血中可以检测到 HCG 升高，大于 25 mlU/mL 或者尿妊娠试验阳性，但超声检查看不到孕囊，提示受精卵着床失败）、空孕囊（自始至终空囊、无胎芽）、有胚芽无胎心、先有胎心后停育 4 种类型。
关于复发性或习惯性流产的定义
目前关于复发性或习惯性流产的定义存在争议，中国专家共识，连续发生自然流产 2 次或 2 次以上称为复发性自然流产（复发性流产）。自然流产的发病率 11%～13 %，生育期妇女中反复流产发生率约占 1%～5 %。
复发性流产的病因
1. 染色体异常： 包括夫妻染色体异常和胚胎染色体异常。常见的夫妇染色体异常为平衡易位、罗伯逊易位等。胚胎染色体异常中三倍体最多，其次为多倍体、X 单体、常染色体单体、染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠等。单次自然流产中胚胎染色体异常为主要原因，随流产次数的增加胚胎染色体异常发生率减少。
2. 内分泌因素： （1）黄体功能不全 占 23%～60%，基础体温双相型，但高温相小于 11 日，或高低温差小于 0.3℃，子宫内膜活检示分泌反应至少落后 2 日，黄体期孕酮低于 15ng/ml 引起妊娠蜕膜反应不良，2～3 个周期黄体功能检测显示不足，方可纳入诊断，黄体功能不全影响孕卵着床。（2）多囊卵巢综合征 高浓度的促黄体生成素，高雄激素和高胰岛素血症降低了卵子质量和子宫内膜容受性，容易导致流产发生。（3）高泌乳素血症 黄体细胞存在泌乳素受体，高泌乳素抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素，导致黄体功能不全和卵子质量下降。（4）甲状腺功能低下与反复发生的自然流产相关。（5）糖尿病 亚临床或控制满意的糖尿病不会导致流产，未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加。
3. 解剖因素： （1）子宫畸形 包括单角子宫、双角子宫、双子宫及子宫纵隔等。其中尤以子宫不全纵隔最易导致流产及早产。主要由于纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感，血液供应差。（2）Asherman 综合征 宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降。（3）宫颈机能不全 引起晚期流产和早产，是导致妊娠中期流产的主要原因。（4）子宫肌瘤 黏膜下肌瘤及大于 5 cm 肌间肌瘤的与流产有关。
4. 感染 细菌性阴道病患者妊娠晚期流产及早产发生率升高，沙眼衣原体、解脲支原体造成子宫内膜炎或宫颈管炎可致流产。
5. 自身免疫 母胎相互作用因素—妊娠免疫耐受失衡。取决于母胎间免疫平衡，主要观点认为正常妊娠胚胎作为半同种移植植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，一旦打破这种平衡，易导致流产。
6. 血液高凝因素（易栓症） 病理性高凝状态（血栓前状态）可分为遗传性和获得性 2 种，遗传性可包括 FVL 突变、凝血酶原基因突变、遗传性高同型半胱氨酸血症、ATⅢ缺陷、PC 缺陷症、PS 缺陷症。获得性包括 APS、获得性高同型半胱氨酸血症、定向分化的结缔组织病、UCTD。高凝状态过度，可发生不良妊娠结局，包括子痫前期、胎盘早剥、胎盘梗死、DIC、胎儿生长缓慢、复发性流产、死胎和早产、严重者可导致孕产妇和围产儿的死亡。
7. 不明原因：不明原因的流产占 40%，可分为单因素和多因素。
复发性流产的病因学诊断
详细询问染色体是否异常、生殖道解剖结构是否异常、内分泌是否失调、有无生殖道感染、查看血凝状态、寻找自身免疫的证据、病因不明（同种免疫），要求做到全面、系统、质控、重复，避免单次检查就下结论。
复发性流产的治疗
原则是避免盲目保胎、针对病因治疗。
1. 如何判断早期妊娠失败（避免盲目保胎）：（1）头臂长 7 mm 仍未出现心管波动；（2）孕囊平均直径在 25 mm 以上者，仍无胚芽；（3）检查出无卵黄囊孕囊 2 周后仍未见心管搏动；（4）检查出有卵黄囊孕囊 11 天后仍未见心管搏动。
2. 针对病因：（1）染色体异常：进行孕前遗传学咨询、风险评估和产前诊断。若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者，有分娩正常核型及携带者婴儿的机会，可以妊娠但应作产前诊断。若为罗伯逊同源易位携带者，应避孕或绝育。体外受精-胚胎移植进行第三代试管婴儿技术。（2）解剖异常：手术矫正。（3）内分泌异常：补充孕酮、控制血糖、改善甲状腺功能。（3）控制感染。（4）高凝状态：改善凝血功能、预防血栓形成。
3. 自身免疫型复发性流产治疗：
（1）一线药物：肾上腺皮质激素：强的松。小剂量应用：5～15 mg/d，如有合并症则依据病情酌情调整。
（2）免疫抑制剂：羟氯喹。羟氯喹可抑制自身抗体损伤、稳定细胞、抗血栓、纠正血脂紊乱。常用剂量：0.2 g bid。孕前 1 月开始，持续整个孕周。需定期检测抗体滴度。
（3）抗凝：①阿司匹林可抑制血小板聚集、抑制前列腺素合成酶活性、缓解血管痉挛。剂量：12.5～75 mg/d，无明显副作用，不增加胎儿畸形率，也不增加胎儿及新生儿出血事件。②低分子肝素：对血小板影响小，极少引起出血倾向，未见有导致胎儿畸形的报道，不能通过胎盘，不会导致胎儿出血事件发生。常用量：5000～10000U/d。③华法林：依据 INR 调整（2～2.5），早期使用有致畸作用，易引起胎儿华法林综合征，表现为骨骼分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟钝、心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期有出血和死胎风险。④波立维：每日 75 mg，尚无临床上提供的有关用于妊娠的资料。
药物抗凝治疗的时机一般选择在孕前 4～6 周，持续整个孕期，严重者可至产后 4～12 周。
4. 同种免疫型复发性流产：一线治疗：主动免疫治疗 丈夫或第三方淋巴细胞；环孢素治疗。二线治疗：免疫球蛋白治疗， IVLIP。
关于自身免疫复发性流产治疗的问题
目前关于药物选择、剂量、单用还是联用、免疫球蛋白是否万能？抗凝剂单用或联合？具体疗程问题、用药时间、能否停药、停药指征、何时停药、产后是否该继续使用、能否哺乳等相关问题目前正于临床对照研究中，将来的答案一切皆有可能。
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