促排卵药物常用于辅助生殖治疗,如何选择药物、剂量和个体化治疗是关键。本文现将常用促排卵药物的作用机制、用法和适应症等总结如下:
图 1. 下丘脑-垂体-性腺轴
枸橼酸氯米芬 (Clomifene Citrate,CC)
1. 作用机制: CC 为非甾体类雌激素拮抗剂,具有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用,它能竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体, 解除雌激素对下丘脑的负反馈抑制, 刺激下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 释放,促进卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH) 分泌,促进卵泡生长发育。
CC 常作为诱导排卵的首选药物,促排卵有效性约 80%,但妊娠率仅 35%-40%。其主要原因是 CC 局部抗雌激素作用使宫颈黏液稠厚不利于精子穿行,并影响子宫内膜发育,虽有优势卵泡 (超声提示大小超过 10 mm,而不超过 18 mm 的卵泡) 生长但子宫内膜过薄影响受精卵着床。CC 与雌激素 (与克罗米芬同时开始使用,1 mg/d 口服至卵泡成熟排卵) 同用,可以减弱其对子宫内膜的影响。
2. 用法:自月经周期的第 5 天开始服药,每日口服 50 mg,共 5 日。患者在治疗后有排卵但未受孕可重复原治疗的疗程,直到受孕,或重复 3-4 个疗程。若患者在治疗后无排卵,在下一次的疗程中剂量可增加到每日 100 mg,共 5 日。个别患者药量可达每天 150 mg 时,才能排卵。
3. 适应症:治疗无排卵的女性不孕症患者,适用于体内有一定雌激素水平者,是多囊卵巢综合证 (PCOS) 一线促排卵药物;治疗黄体功能不足;测试卵巢功能;探测男性下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常;治疗因精子过少的男性不育。
4. 禁忌症:原因不明的不规则阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、肝功能异常、精神抑郁和血栓性静脉炎等禁用。动物实验有致畸作用和胎儿毒性,孕妇禁用。
5. 副作用:较常见的副作用有肿胀、胃痛、盆腔或下腹部痛(卵巢增大或囊肿形成或卵巢纤维瘤增大、较明显的卵巢增大)。
来曲唑 (Letrozole,LE)
1. 作用机制:LE 是第三代高选择性芳香化酶抑制剂,通过抑制芳香化酶,阻止雄激素向雌激素转化,使体内雌激素水平下降,从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用,促进卵泡的发育和排卵。同时它还可以阻断雄激素向雌激素转化,有助于雄激素在卵巢泡内聚集,增加卵泡对 FSH 敏感性,促进排卵。
2. 用法:自月经第 2-6 日开始使用 LE,起始剂量为 2.5 mg/d,连用 5 天;如卵巢无反应,第二周期逐渐增加剂量 (递增剂量 2.5 mg/d),最大剂量为 7.5 mg/d。除此之外 LE 可合并促性腺激素使用,增加卵巢对促性腺激素的敏感性,降低促性腺激素用量。
3. 适应症:(1) 主要用于 PCOS 患者,已有的研究结果表明,使用 LE 诱导排卵患者的活产率、排卵率和单卵泡发育率优于 CC,多胎妊娠率低于 CC,出生缺陷无统计学差异,因此 LE 有可能成为 PCOS 一线促排卵药物;(2) 其它:对不明原因不孕症、子宫内膜异位症 I 期或 II 期,LE 的疗效尚不明确。
4. 禁忌症:对本药过敏者、绝经前妇女、严重肝功能损害者、哺乳期女性和儿童禁用。
5. 副作用:恶心、头痛、骨痛、潮热和体重增加等。
促性腺激素 (gonadotropins, Gn)
1. 分类:天然促性腺激素包括人绝经期促性腺激素(hMG)、尿源性卵泡刺激素 (uFSH)、尿源性人绒毛膜促性腺激素 (uhCG) 等。基因重组的促性腺激素包括 rFSH 和 rHCG 等。
2. 用法:自月经周期第 2-6 日开始,推荐 hMG 或 FSH 起始剂量不超过 75IU/d,隔日或每日肌肉注射;应用 7-14d 卵巢无反应,逐渐增加剂量 (递增剂量为原剂量 50% 或 l00%),如有优势卵泡发育,保持该剂量不变,如应用 7 d 仍无优势卵泡,继续递增剂量,最大应用剂量为 225IU/d。除此之外 Gn 可合并 LE 或 CC 使用,增加卵巢对 Gn 的敏感性,降低 Gn 用量。
rLH 可以应用于低 Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者,配合其它 Gn 诱导排卵。hCG 一般用于对成熟卵泡 (卵泡呈圆形或椭圆形,直径达 15-30 mm,卵泡内呈无回声区,边界清晰,部分可见卵丘) 的触发排卵,5000-10000IU 注射,一般给药 32-36 h 内发生排卵,建议患者注射后次日和第三日同房。
3. 适应症:(1) 主要用于下丘脑-垂体中枢性排卵障碍患者;hMG 作为中枢性排卵障碍的首选用药;建议在诱导排卵时给予雌孕激素序贯治疗预处理。(2) PCOS:Gn 作为 PCOS 二线促排卵药物,应用于 CC 抵抗的患者。(3) 还应用于黄体功能不足;因排卵不良导致的不孕;其它不明原因不孕症。
促性腺激素释放激素类似物 (gonadotrophin releasing hormone analogue, GnRHa)
1. 作用机制:控制性卵巢刺激 (COS) 的目的是获得多个卵泡发育,从而获得多个卵细胞,得到更多的可供移植的胚胎,提高妊娠率。因为提前发生的 LH 峰对卵子和胚胎质量有不良影响,从而影响妊娠率。GnRHa 能有效地抑制垂体功能,使下丘脑-垂体-卵巢轴处于低下状态,避免了由于多个卵泡发育引起 E2 升高而发生过早 LH 峰,改善获卵率、受精率、种植率以及妊娠率。
根据 GnRHa 与受体的不同作用方式,可分为 GnRH 激动剂 (GnRH agonist,GnRH-a) 和 GnRH 拮抗剂 (GnRH antagonist,GnRH-A)。根据 GnRHa 开始使用的时间不同可分为长方案,短方案和超短方案。
2. 用法:
(1) GnRH-a 长方案是目前 COS 中使用最普遍的方案,其使用办法是从月经周期的第 1 日或黄体期中期开始使用 GnRH-a,14-2l d 后垂体达到降调节时 (降调节标准为 LH<5IU/L,E2<50 ng/L,内膜<4-5 mm,无功能性囊肿),再开始用外源性 Gn 促排卵,并维持 GnRH-a 的使用直至 hCG 注射日。
(2) GnRH-a 短方案是利用 GnRH-a 的激发作用,通常月经第 2 日开始使用短效激动剂直至注射 hCG 日,第 3 日开始用 Gn 促排卵。由于 GnRH-a 的激发作用持续几天,短方案中 Gn 促排卵的第 4-5 日监测时 LH 水平仍可能高于基础值。短方案多应用于卵巢反应不良的患者。
(3) GnRH-a 超短方案是利用 GnRH-a 的激发作用,通常月经第 2 日开始使用短效激动剂,第 3 日开始用 Gn 促排卵,使用 Gn 的第 4 日停用短效激动剂。超短方案大多应用于卵巢储备功能差的患者。
(4) GnRH-a 超长方案是月经第 2 日注射长效 GnRH-a 全量或半量,28 d 后注射第 2 次全量或半量,14d 后根据 FSH、LH 和 E2 水平、卵泡直径及数量启动 Gn 促排卵,或者在首次注射长效 GnRH-a 全量或半量 28d 后,使用短效 GnRH-a 的同时启动 Gn 促排卵。此方案主要适用于子宫内膜异位症或反复着床失败患者,但卵巢储备较少者慎用。
(5) GnRH-A 方案即在卵泡中晚期采用 GnRH-A 抑制提前出现的内源性 LH 峰的 COS 方案,具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无「flare-up」效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低 OHSS 发生率等优点。
常用的促排卵的辅助药物
1. 口服避孕药:利用雌孕激素对内源性 FSH 及 LH 的负反馈抑制作用,改善卵泡发育的同步性。主要用于调节月经周期,选择促排卵开始的时间。主要用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及 GnRH-a 长方案前的预处理。常见的用法:促排卵前 1 个月经周期 3-5d 开始口服避孕药 1 片/d,用药 2l d。
2. 二甲双胍:具有降血糖降胰岛素作用,能减轻胰岛素对 LH 的刺激而降低 LH/FS 比值,改善激素紊乱,促进卵泡的发育和排卵。主要用于治疗肥胖或胰岛素抵抗的 PCOS 患者。目前常用的口服剂量是 500 mg/tid,可根据血糖和胰岛素水平调整用药剂量,糖耐量异常和胰岛素抵抗改善后再进行促排卵治疗。
虽然目前尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率,但仍建议确妊娠后停用二甲双胍。二甲双胍最常见的是胃肠道反应,餐中用药可以减轻反应。二甲双胍最严重的副作用为肾功能损害和乳酸性酸中毒,所以用药期间应定期复查肾功能。
3. 溴隐亭:是治疗泌乳素 (prolactin, PRL) 腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物,能够降低血 PRL 水平,从而解除高泌乳素血症 (HPRL) 对 GnRH 脉冲式分泌的抑制,恢复排卵。溴隐亭是大多数 PRL 腺瘤的首选治疗药物。
血 PRL 水平高于正常值建议口服溴隐亭,一般从小剂量开始使用,1.25 mg/bid 餐中进服,若连服 3d 无不适可增加剂量为 2.5 mg/bid,能够适应以后可加量至每日 3-4 次,根据血 PRL 下降情况调整最佳剂量。3 个月为 1 个疗程,PRL 水平正常后可停药。研究表明溴隐亭在妊娠期的使用无致畸作用,但一般建议一旦妊娠确立后应停止使用,所以服药期间应采取避孕措施。
诱导排卵取消标准
诱导排卵时有>3 枚优势卵泡 (卵泡直径 ≥ 14 mm),建议取消周期治疗。
使用促排卵药物的常见并发症
未破裂卵泡黄素化综合征 (LUFS)、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征 (OHSS)、乳腺癌和卵巢癌等。
总之,辅助生殖技术的发展对促排卵治疗提出了更高的要求。对于促排卵药物的作用机制、适应症和用法的深入了解, 有助于合理选择促排卵药物和方案, 避免促排卵相关并发症的发生和提高不孕症的治疗效果。