子痫前期是在世界范围内导致孕妇和围生儿病率和死亡的重要原因之一。尽管近几十年有大量的临床和基础研究,但唯一明确的治疗措施就是终止妊娠,娩出胎盘。
如果孕周已经超过 34 周,重度子痫前期的产妇应待情况稳定后再分娩。如果并未到孕 34 周,那么终止妊娠的决定必须同时考虑到产妇与胎儿的风险。如果产妇情况稳定,可遵循早产儿的流程,选择降低新生儿患病率与死亡率的分娩方式。事实上,妊娠早期延长妊娠能够改善围生期情况,并不增加产妇并发症的发生率。
近几十年,硫酸镁(MgSO4)普遍应用来预防和治疗子痫前期和子痫患者的痉挛发作。硫酸镁能降低重度子痫前期病人发展为子痫的风险。另外,在早产前使用,硫酸镁还有对胎儿神经有保护作用。
尽管硫酸镁有以上的优点,但传统观点认为:持续使用硫酸镁超过 7 天能导致胎儿和新生儿骨矿质丢失和骨折。因此,在产科,硫酸镁通常短期使用(不超过 48 小时)。
然而,来自日本京都大学的 Akihiko Ueda 教授 和其他一些临床医生在临床实践中发现:有经验的持续使用硫酸镁能够减缓早发型重度子痫前期的进程。于是,他们进行了一项回顾性队列研究,统计了京都大学医学院妇产科 2005 到 2013 年所有早发型重度子痫前期的单胎妊娠的病人,来评估长期使用硫酸镁能否延长早发型子痫前期妊娠。本文发表在近期的 The Journal of Maternal-Fetal &Neonatal Medicine 上。
研究人员将长期使用硫酸镁(超过 48 h,维持血浆药物浓度在 4 to 6 mEq/L 直到产后 24 h)与传统做法(首先使用 4 g 静推,然后 1 g/h 静滴不超过 48 h)进行对比,统计了包括孕妇年龄、诊断为早发型重度子痫前期的胎龄、早发型重度子痫前期发作后的持续治疗时间、硫酸镁治疗的时间、分娩时的胎龄、新生儿体重、分娩方式、Apgar 评分、脐带血 pH 以及产妇血压、蛋白尿、血小板计数、肝酶、肌酸、尿酸、抗凝血酶 III 等指标,全面的评估了长期使用硫酸镁来治疗早发型重度子痫前期的优劣。
结果显示:长期使用组比对照组妊娠明显延长 (9.2 : 16.6 天),在孕 28 周之前的重度子痫前期的病人中,这种延长依旧明显 (n = 11,4.5 : 13.2 天)。未使用硫酸镁组病人的血小板呈持续性下降,而与之相对比,使用硫酸镁 7 天能明显阻止血小板的下降。
由于本文研究人员所提出的在妊娠 34 周前发生的重度子痫前期病人中的治疗方案能够比传统方案组延长 9 天的妊娠,而随机对照研究和观察性研究证实妊娠延长对新生儿有显著好处,所以母婴医学会(The Society for Maternal-Fetal Medicine)推荐了长期使用硫酸镁这一方案。
研究人员发现:在长期使用硫酸镁组,病人的血压很好的稳定在目标区间内,并且未发生一例不可控制的高血压。这提示硫酸镁除了能有效阻止子痫前期痉挛,还能快速稳定重度子痫前期患者的血压。因此,一部分病人只需要很少的降压药或者并不需要降压药就能将血压控制住。在兔子模型中,硫酸镁能降低动脉压,以及血管对血管紧张素 II 和去甲肾上腺素的反应。此外,硫酸镁还能持续降低子痫前期病人的系统血管阻力。
长期使用硫酸镁能让胎儿获得 7 天甚至更长时间在子宫内成熟。尽管 Belghiti 等学者曾报道过对于<24 周和第 24 周发生的子痫前期的围产期生存率分别为 0 和 50%,胎儿会死于严重的生长受限。但本研究中的所有新生儿均能够存活,且并未发生严重的神经系统和呼吸系统的并发症。
这个非常令人满意的新生儿存活率很难仅仅用抗高血压和神经保护作用来解释。此外,研究人员还发现在体外滋养层细胞中,硫酸镁能减弱氧化应激,而氧化应激也是子痫前期的一个重要的病理机制。
因此,持续使用硫酸镁能帮助减缓子痫前期的恶化并导致更好的新生儿存活率。在产妇并发症方面,研究人员发现,胎盘早剥和 HELLP 综合征(一种以溶血、肝酶升高和血小板减少为主要临床表现的综合征,是妊娠期高血压疾病的严重并发症)的发病率与之前的报道相似甚至更低。
而与此相反,长时间使用硫酸镁组的肺水肿的发病率会更高一些,为 7.7%。这可能与研究的目标人群有关。
血小板计数是子痫前期进程的潜在标志物。血小板与血栓、炎症和微血管功能障碍息息相关,血小板减少可能会导致亚临床血小板减少症或者血管功能障碍。
研究人员认为硫酸镁会使抗血小板活性因子和抗炎因子的产生增多可能也是它优势产生的原因之一。而与之对比,反映子痫前期进程的其它标志物:血清尿酸和抗凝血酶 III 却并没有改变。
此外,研究人员还发现长期使用硫酸镁组产妇蛋白尿更加严重(4.2 g/天),这与 Visser 等的研究结果一致。这可能是由于硫酸镁对肾脏的保护作用很弱,然而,这个问题仍旧还存在争议。
目前,美国食品药品监督管理局反对长时间(超过 5-7 天)使用硫酸镁,因为他们认为这会导致胎儿和新生儿骨失矿质以及骨折。然而本文研究人员进行了 1 年的随访研究,并没有发现长期使用硫酸镁会给新生儿带来任何不良影响,包括骨骼脱矿质和骨折。由于该研究包含的病人数量相对较少,并且缺乏长期随访。因此,大样本随机研究对于长期使用硫酸镁对早发型重度子痫前期病人的安全性以及优势是十分必要的。
总之,在细心的监护下,长期使用硫酸镁治疗能够延长至少 7 天妊娠,在早发型重型子痫前期的治疗中有极大的优势。