「蜱」是一种并不罕见的小虫，在夏季经常出入草丛的遛狗者、野游者、野钓者要格外提防被蜱叮咬，因为这种看似貌不惊人的「小虫」却「暗藏杀机」。经蜱可传播病毒、螺旋体等多种病原体，严重者甚至引发全身多脏器衰竭。
经蜱传播疾病临床表现缺乏特异性，夏季人们出行穿着清凉，野外活动易被叮咬、感染从而出现发热等症状。然而，夏季发热性疾病鉴别诊断颇多，临床医生如何理清思路、抽丝剥茧分析病例从而得出正确诊断呢？
近期，NEJM 分享了一例经典病例，塔夫茨医学中心地理医学与传染病科 Hu 博士等对该病例进行了精彩分析，教你认识一种夏季发热性疾病：miyamotoi 疏螺旋体感染。
病例资料
28 岁孕妇，孕 3 产 0，在夏季某日主因发热、寒战、头痛和乏力入院。
入院前 5 天（孕 28 周）患者开始发病，自觉周身发热，归咎于空调故障。入院前 3 天，患者出现头痛和全身乏力。前 2 天，患者电话咨询保健医生，自诉胎动频繁，并偶有宫缩，无发热、阴道出血或阴道流液。
医生建议患者卧床休息并增加液体摄入。当晚，患者服用苯海拉明入睡。入院前 1 天，患者因轻度发热（37.4℃）就诊产科门诊，诉在家时自觉胎动减少，而该症状在抵达诊所后有所改善。
患者孕期一直服用维生素，对头孢氨苄和复方磺胺甲恶唑过敏（引发皮疹），并对多种水果和蔬菜过敏。
体格检查：体温 36.7℃、血压 103/66 mmHg、脉搏 72 次/分；腹软，无压痛，宫缩未及；无刺激胎心监护显示，平均胎心率为 125 次/分，胎心率轻度变异加速。超声检查：胎儿宫内生长发育良好，羊水量适中，胎动正常。
患者遂按往日每周惯例前往马萨诸塞州沿海地区度假。当晚患者出现疲劳感加重、全身弥漫性酸痛、腰痛以及耳痛，体温上升至 38.6℃。前往当地急诊接受诊治，检查结果回报没有发现异常。患者血小板计数 125×109/L，外周血涂片未发现红细胞内寄生虫「巴贝西虫」，其他实验室检查结果未发现异常。
遂返回沿海度假住所，夜间患者体温上升至 38.8℃，晨起体温为 37.4℃，遵医嘱服用对乙酰氨基酚、大量饮水、休息。患者症状缓解不明显，体温上升至 39.4℃ 并伴有恶心。并于傍晚就诊于产科。
患者轻度头痛、颈项强直、左耳痛、间歇性宫缩、右侧小腿一处可疑红斑。无关节症状、呕吐、耳部流液、听力障碍或上呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道症状。产前检查结果显示，风疹特异性抗体阳性，梅毒、HIV、丙型肝炎病毒及乙型肝炎病毒表面抗原结果阴性。
既往有血液易栓倾向、阿司匹林使用相关胃食管反流病病史，凝血因子 VLeiden 突变杂合子核型。家中室内养有宠物猫，若干亲戚家中户外养有宠物猫和狗。居住地临近地区有蝙蝠出没，沿海度假住所地下室中有老鼠。
无已知的病人接触史，也无昆虫叮咬史或食用过未经高温消毒奶制品的经历。发病前 3 年时间内，曾前往过西欧、中美洲、墨西哥和亚洲旅行。患者为一名办公室职员，已戒烟 5 年，自怀孕开始戒酒。
体格检查：体温 36.3℃、血压 110/64 mmHg、脉搏 98 次/分、呼吸 18 次/分，妊娠腹型、腹软、未及压痛，胎心率 130 次/分、基线呈加速改变。右侧小腿处有一直径 4 cm、边缘模糊的热烫红斑，浅表淋巴结未及肿大；其余部位查体未见异常。
实验室检查：红细胞计数及凝血功能检查结果均正常，血肌酐、总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、尿酸及结合珠蛋白检查结果也正常，外周血浓、浅姬姆萨染色未发现巴贝西虫，尿常规结果未发现异常，此外还进行了血培养。其余检查结果见表 1。
表1. 实验室检查数据 
接下来的 4.5 小时内，患者体温升至 38.9℃，遂给予头孢曲松钠和利福平治疗。随后 3 天内，实验室检测结果陆续回报：无 HAV、HBV 感染，既往感染 Epstein-Barr 病毒，巨细胞病毒核酸、HIV、嗜异性抗体结果阴性，伯氏疏螺旋体、贝氏柯克斯体、埃立克体和无形体的 IgM 与 IgG 抗体阴性。
患者随后 28 小时内退热，住院第 4 天头痛也有所减轻，住院第 5 天患者诊断性检测结果回报。
鉴别诊断与病例分析
本例病例是一名 28 岁孕妇主因发热、肌痛、头痛和颈项强直就诊，发病地点在马萨诸塞州，发病时间为夏季。夏季发热性疾病常见于美国很多地方（见表 2）。
表2. 美国夏季发热性疾病常见病因 
在温带地区，夏季感染相关的发热性疾病以肠道病毒（如柯萨奇病毒）感染、户外暴露所引发感染或人畜共患性疾病常见。在马萨诸塞州地区，这些病原体往往通过蜱或蚊虫媒介进行传播。
虽然本例患者未确定有过蜱或蚊虫叮咬的历史，但患者有频繁前往马萨诸塞州沿海旅行的习惯，以及乐于参加户外活动的经历，具备暴露于这些虫媒病原的机会。
由于这些病原体感染症状缺乏特异性（见表 3），尤其是感染早期阶段更加无特征，所以鉴别夏季发热性疾病往往十分困难。但值得注意的是，本例患者临床表现具备一些特点，如头痛、皮疹、血小板减少、肝炎—不失为最可能诊断提示线索。
表3. 夏季发热性疾病的临床特点 
1. 头痛
头痛是很多发热性疾病常见的一种非特异性症状。病原体感染后如能穿过血-脑屏障，则可直接感染中枢神经系统细胞，那么患者早期症状就以严重性头痛为特征性表现。虽然本例患者仅诉轻度头痛，但是我们不能基于该症状的严重程度就除外上述诊断考虑，特别是在发病的早期阶段就妄下定论。
与颈项强直有关的脑膜炎可由多种病原体感染引起（表 3），2011 年首次发现 miyamotoi 疏螺旋体可导致人类发生感染，如今认为该病原体感染在美国东北部地区是经肩突硬蜱传播的第五大人类感染性疾病。该病原体是伯氏螺旋体不同种中可导致反复发热的一个种。
虽然目前对于 miyamotoi 疏螺旋体可引起的有症状性疾病知之甚少，但据现有资料显示，该病原体可导致类似于回归热的症状，伴有显著的头痛、脑膜炎、肌痛和疲乏。
2. 皮疹
皮疹可作为夏季发热性疾病一个特征线索。本例患者皮疹特点为边缘模糊的红斑，与落基山斑疹热、莱姆病或溃疡腺型兔热病的皮疹特征不符。有报道称，日本有 2 例 miyamotoi 疏螺旋体病患者出现游走样红斑，但目前没有足够证据表明该皮疹是此类感染的常见表现。
3. 肝炎
入院时本例患者肝脏转氨酶显著升高，提示轻中度肝炎。很多病例最初可表现为莱姆病相关性异常转氨酶水平升高，后来一部分病例还可查出合并无形体感染。类似本例患者这样，转氨酶水平轻中度升高的也有发生 miyamotoi 疏螺旋体感染者，但是目前尚不清楚该感染的发生率有多少。
4. 血小板减少
本例病例另一突出临床表现就是血小板减少，且在病程早期该体征出现恶化倾向，而在住院第 4 天则发生缓解改善。轻度的血小板减少经治疗或因自限性可得到快速缓解，主要见于人粒细胞无形体病或 miyamotoi 疏螺旋体感染。
血小板减少通常伴随白细胞减少，而本例患者没有白细胞减少。血涂片找巴贝西虫结果阴性可信度较高，因为血涂片检测病原体的敏感性还是相当高的（约 80%）。鉴于本例患者的临床表现以及血涂片未发现巴贝西虫，可以除外感染巴贝西虫的可能。
本例患者在经过头孢曲松和利福平的治疗后病情得到改善，虽然很难说该病是否能够自限缓解，但该治疗方案对本例患者最可能的几项诊断都是具备一定疗效的。倘若本例患者并非孕妇，则还可以使用多西环素代替利福平进行治疗。
5. 妊娠
根据患者病史，妊娠因素对鉴别诊断的影响有多少呢？由于患者急性发病而后续发热又自行缓解，考虑患者确实发生了感染，而没有哪种感染是在妊娠期间尤为常见，所以对鉴别诊断意义不大。
根据患者曾前往马萨诸塞州沿海旅行的经历，结合病史最后可能的诊断就是人粒细胞无形体病以及 miyamotoi 疏螺旋体感染。鉴于现有实验室常规检测手段、患者临床表现以及流行病学信息，很难区分这两种疾病。如果患者颈项强直预示着发生了脑膜炎，并有游走性红斑样皮疹，那么该患者感染 miyamotoi 疏螺旋体的可能性大。
在马萨诸塞州，发生硬蜱传播的多种病原体混合感染比例高达 15%，且合并伯氏疏螺旋体感染也可以解释患者所出现的皮疹体征，但莱姆病不能解释患者的所有临床。经病例讨论，医生认为本例患者发生蜱传播性疾病的可能性较大，其中无形体和最近新认识到的 miyamotoi 疏螺旋体感染最有可能。
此外，根据患者个人史也应考虑与暴露于老鼠和宠物有关的感染：尿沉淀未发现异常，不大考虑钩端螺旋体病。鉴于患者处于妊娠期间，因而还需要针对淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染、弓形虫感染进行检测鉴别。
入院诊断
无形体病或 miyamotoi 疏螺旋体感染。
实验室检测结果回报
实验室实时 PCR 检测结果显示确为 miyamotoi 疏螺旋体感染。glpQ 抗原存在于可导致回归热的疏螺旋体种属上（包括 miyamotoi 疏螺旋体），而不存在于导致莱姆病的疏螺旋体种属上。因此，使用 ELISA 法检测 glpQ 抗原的抗体有助于鉴别不同种属疏螺旋体的感染。
对于本例患者而言，入院当天伯氏疏螺旋体 ELISA 检测结果阴性，但 5 天后复测结果阳性，附加 Western 检测伯氏疏螺旋体 IgM 抗体阳性、IgG 抗体阴性。虽然伯氏疏螺旋体的血清学检测结果可能会与 miyamotoi 疏螺旋体产生交叉免疫反应，但两者均与早期莱姆病螺旋体感染表现相符。因此，本例患者的微生物学诊断是 miyamotoi 疏螺旋体感染可能合并伯氏疏螺旋体感染。
治疗与预后
本例患者抗生素治疗 24 小时后得到显著缓解，故未行腰椎穿刺。由于高度怀疑无形体病，经验性推荐使用 7 天一疗程的口服利福平治疗，因肝功能异常改用其他方案。
目前对于 miyamotoi 疏螺旋体感染的理想治疗方法，以及该病原体穿透胎盘屏障对胎儿的影响程度都尚不清楚。医生选择静脉给药头孢曲松 4 周进行治疗。患者持续性胆盐水平升高，提示妊娠期肝内胆汁淤积症，使用熊去氧胆酸治疗得以缓解。于妊娠 37 周进行引产，患者经阴道分娩出一男活婴，Apgar 评分正常；分别在分娩后 1 个月和 4 个月进行复查随访，母婴均体征平稳。
有关 miyamotoi 疏螺旋体感染
miyamotoi 疏螺旋体是最近新认识到的一种螺旋体，对何时进行相关检测很难做出专业指导建议。部分患者症状可非常严重，临床表现类似于回归热。而大多数患者极有可能无需治疗，疾病发生自限性。
从临床实践出发，如果患者没有妊娠，则可以考虑使用多西环素进行治疗，该方案对 miyamotoi 疏螺旋体和无形体感染均有效，因而无须对这两种病原体感染进行诊断性检测。
诊断 miyamotoi 疏螺旋体和无形体感染的首选检测方法是血液样本的 PCR 检测，但 PCR 法对于莱姆病而言在疾病的任何阶段敏感性都不高，因此考虑莱姆病时首选血清学检测。
预防感染贴士
尽量减少野外无保护出行；对于可能暴露感染的场所应穿戴好防护服实现全面覆盖隔离；潜在暴露后进行沐浴洗涤也是有效的；服饰面料嵌入苄氯菊酯可减少蜱及蚊虫的叮咬机会；每次出行后仔细检查蜱叮咬的地方，尽早剔除附着的蜱，可有效预防莱姆病的发生。
本病例最终诊断
miyamotoi 疏螺旋体感染可能合并伯氏疏螺旋体感染。
