妊娠期脓毒血症治疗策略

2015-02-02 18:06 来源:丁香园 作者:anidarling
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脓毒血症是世界范围内死亡率和发病率最常见的原因。在美国,脓毒血症是ICU中导致死亡的主要原因。由于老龄化、免疫功能不全患者人数的上升、有创性治疗及假体材料使用率的增长和生物抗药性的增加,脓毒血症的病例数量预计将大量增加。相比之下,孕产妇脓毒血症仍然是一个罕见的并发症。

Martin 教授等报道了在1979年到2000年间,孕期脓毒血症病例数量从0.6%下降到0.3%。在美国,产科患者中菌血症患病率约为0.75%,其中脓毒血症比率大约为8%-10%。Blanco教授等报道的1950个产科患者中菌血症比率为9.7%,同样的,Ledger教授等报告的139个产科患者中菌血症比率为9.9%。

然而,大多数产科菌血症患者并不会发展成为脓毒血症。实际上,报告率最高的文献孕期脓毒血症休克占12%。最近 Afessa 教授等回顾性评估了全身炎症反应综合征(SIRS),器官衰竭和ICU中产科危重患者的预后。研究发现,在ICU中的74名产科患者中44名患者发展为SIRS,18名患者发展为严重脓毒血症(24%),仅有2名患者(3%)发展为感染性休克。

最近,  梅奥基金会的 Fernández-Pérez 教授等对妊娠期脓毒血症的评估和治疗进行总结,并将文章发表在Crit Care Med杂志上。

在美国,孕产妇死于感染性休克似乎十分罕见。考虑到1991年到1999年期间孕产妇死亡的所有原因,在每2519个活产婴儿中感染占12%,在自发流产或人工流产的女性中上升至34%。然而这些数据最主要的缺点是脓毒血症没有作为一个死亡原因被定义到“感染”这个分类中去。

然而现有数据表明文献中报告的孕产妇感染性休克的死亡率为0-3%,在2个报告中高达20%-50%。最近 Graves 教授等调查了1992到2002年期间因感染性休克进入ICU治疗的24名患者,其死亡率为12.5%。

孕产妇感染性休克预后较好,和非孕产妇相比,死亡风险大大降低。这被归因为缺乏相关的潜在合并症,年龄组较为年轻,更重视潜在感染。然而,孕期脓毒症死亡率可能被低估。有关孕期脓毒血症的研究十分有限,并且主要是回顾性研究,因此准确估算流行率和死亡率十分困难。

标准定义:

1992年,ACCP/SCCM发表共识,为SIRS、脓毒症、重症脓毒症和感染性休克制定标准定义以鉴别:

(1)感染是指细菌等病原体侵入无菌宿主组织引起的全身性炎症反应;

(2)菌血症是血液中存在活菌,可能是短暂的,没有临床意义的,存在本身并不足以诊断败血症;

(3)SIRS是广泛的炎症反应导致各种各样严重的临床损伤。临床上公认存在以下两个或两个以上证据:体温>38 ℃或<36 ℃,心率>90 次/分,呼吸频率>20 次/分或PaCO2<32 mmHg,白细胞技术>12000 /mm3,<4000 /mm3,或分叶核<10%;

(4)脓毒症是感染的全身性反应;

(5)严重脓毒症有相关的器官衰竭的脓毒症;

(6)感染性休克是难治性血压过低的脓毒症。

脓毒血症生理改变和临床表现:

⑴心血管系统

脓毒血症在心血管系统中出现的生理变化和正常妊娠导致的生理变化类似,最初表现为周围血管舒张,心率增加,心输出量增加。然而,在脓毒血症中,伴随低体循环血管阻力或心功能降低可能严重影响血液动力学,出现感染性休克。

通常,妊娠期间观察到的血压下降是由体循环血管阻力降低导致的。这被认为是由于外周血管扩张,环前列腺素、一氧化氮和妊娠期激素变化的结果。由于血管紧张度降低,这种介质诱导子宫胎盘循环低阻力可能会夸大局部血流调节异常等效应。

由于酶(如一氧化氮合成酶)和介质(如补体和缓激肽)的活化作用,血管紧张度降低。此外,因为妊娠期动脉血压的维持主要靠心输出量的增加,脓毒血症可能会使母体心血管功能更易受到破坏。最终,脓毒血症诱发心肌功能障碍,可以迅速导致妊娠期血流动力学紊乱。

这个复杂的过程特点是心室扩张,两心室射血分数降低, 两心室收缩末期和舒张末期血量增加,脓毒血症诱发的心脏前负荷降低,血浆渗出。这可能导致妊娠前患有心脏疾病(如围产期心肌病)的孕妇病情加重。

疾病早期,患者可能因此出现低血压、精神混乱、心动过速、皮肤发红等症状。然而,随着感染性休克进展,患者皮肤湿冷、心动过缓、发绀。之后出现灌注不足的现象,如皮肤四肢湿冷、少尿、周围性紫绀。氧输送减少,组织无氧代谢,乳酸堆积,子宫灌注减少,胎儿缺氧、酸中毒,终末器官衰竭。

⑵呼吸系统

肺微血管血压和渗透性增加,脓毒血症中炎症介质释放可能促进肺血管外积水。由于妊娠期间血浆胶体渗透压降低会导致病情加重,并可能促进肺水肿的发展,降低肺的顺应性。最终,静脉流增加,血氧不足导致呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征。一旦孕妇发生呼吸窘迫综合征,死亡率在30%-60%之间。此外,孕期脓毒血症导致呼吸窘迫综合征的常见原因还包括绒毛膜羊膜炎、肺炎和吸引术。

⑶肾脏

超过20%的患者可能因严重脓毒血症导致急性肾衰竭,死亡率较高。患有脓毒血症的孕妇,由于灌注不足-局部缺血-再灌注性损伤导致急性肾小管坏死,肾脏交感神经增强和血管紧张素增加导致血管收缩,细胞因子介导肾细胞损伤。

⑷血液系统

严重脓毒血症常常出现血小板减少症和消耗性凝血病。然而孕期凝血系统发生多种改变可以导致血液高凝状态。凝血因子水平增加,包括因子I、II、VII、VIII、 IX和 XII。然而血纤维蛋白溶酶原活化抑制剂Ⅰ和Ⅱ增加5倍,抗凝血酶Ⅲ和蛋白C水平并没有显著影响。对于患有严重脓毒血症的孕妇,妊娠期的这些改变可能使血管内纤维蛋白形成,这可能与弥散性血管内凝血和多器官衰竭综合征的发病机理有关。

⑸胃肠道

妊娠诱发胆汁成分改变使患者容易得胆石病。同样的,脓毒血症中,库普弗细胞产生不受控制的炎症细胞因子导致胆汁淤积、高胆红素血症和黄疸。胃肠黏膜常通过自我调节免受损害。然而,在脓毒血症中:(1)胃肠黏膜通透性增加;(2)灌注不足导致黏膜损伤;(3)发生黏膜萎缩和细菌移位;(4)细菌内毒素导致细胞因子释放。

治疗方案

脓毒血症优先治疗顺序是先治疗孕产妇,尤其是早期复苏过程。及时发现脓毒血症是最重要的,因为最初6小时内的充分体液复苏可以有效提高存活率。早期目标导向治疗包括体液复苏(晶体或胶体),实现中心静脉压在8-12 mmHg。如果单独体液复苏不能充分恢复灌注压,则需加入血管活性物质(实现平均动脉压65-70 mmHg)。

在最初6小时的复苏时间里,如果中心静脉血氧饱和度不能达到>70%(不论最大充盈压),则需要输入浓缩红细胞,使血细胞积压≥30%,或给与肌力药物使之达到标准。目前尚不能知道这种方法是否能应用于患有脓毒血症的孕妇。然而,有必要进行早期胎儿监护。

尽管缺乏随机对照试验,但区别来源、控制感染(包括排出脓肿、坏死组织清创、切除感染灶)和早期抗生素的使用在脓毒血症的治疗中都很重要。普遍共识是首先使用广谱抗生素经验治疗。一项研究中称约有40%的孕产妇需要分娩感染的胎儿或胎盘。然而假如妊娠不是感染的来源,那么分娩就不能控制病情。

抗生素疗法需要考虑医院内流行性和易感性,必须根据细菌培养结果和细菌敏感性重新评估和调整药物。妊娠期经验性使用抗生素需要考虑到婴儿的安全问题,尤其是在胎儿主要器官形成的孕早期。β-内酰胺和氨基糖苷类药物在妊娠期的安全性是公认的,而D类抗生素如四环素和氯霉素应避免孕期使用。

最近三年的热门讨论话题是脓毒血症中肾上腺皮质功能不全的问题。一项多中心随机对照试验结果表明,与给予安慰剂组相比,给予皮质醇(氢化可的松50 mg,每6小时静脉注射,氟氢可的松0.1 mg,每日肠内给药)存活率改善10%。在这些实验中,当给予促肾上腺皮质激素后,血浆皮质醇上升<9 g/dl诊断为肾上腺皮质功能不全。

然而,妊娠期使用皮质类固醇可能导致母体产生负面效果。这些可能包括感染风险增加、胎膜早破的孕产妇子宫内膜炎和绒毛膜羊膜炎患病率增加、血糖控制不佳、伤口延迟愈合。因此不建议使用大剂量皮质类固醇。

最近临床试验评估了使用三种抗凝剂治疗脓毒血症。发现其中两种——抗凝血酶Ⅲ和组织因子途径抑制因子无效。相反的,一项大型、双盲、安慰剂对照组、多中心试验对重组活性蛋白C进行评估。研究发现,与安慰剂组相比,治疗使得绝对死亡率降低6.1%。重组活性蛋白C的效果也与器官系统衰竭数量有关,治疗对最大程度上的器官衰竭最有效。

妊娠期重组活性蛋白C的使用尚未进行研究,除了少量的单例报告说明其安全性和有效性。治疗时需要考虑严患者严重脓毒血症和APACHE Ⅱ评分>24,或患者存在两个或以上脓毒血症相关的器官衰竭,如果没有禁忌症,几乎都涉及抗凝药物的治疗。

急性呼吸窘迫综合征也是严重脓毒血症的常见并发症。在一个随机对照试验中显示,肺保护性强制通气能确保充足的气体交换,减少局部和全身炎症介质释放,会减少死亡率。除非有禁忌症,机械通气需要使病人维持半卧位,以防止呼吸机相关性肺炎。此外,也可采用间断单次给予镇静药方案,而非持续给药,并每天减少强制通气时间。

深静脉血栓形成使用低分子肝素或低剂量肝素,当有低分子肝素使用禁忌时,建议使用机械间歇加压装置或压力袜。应激性溃疡推荐使用H-2阻滞剂或质子泵抑制剂。此外,严格血糖控制在80-110 mg/dl范围内,可以减少死亡率。目前没有试验证实危重病孕产妇患者可以按如上要求应用药物,但是研究结果可适用于孕产妇,除非有特殊的胎儿情况。

脓毒血症在孕产妇中是一种罕见疾病,也是导致死亡的重要原因之一。及时发现可预防母胎并发症。实施基于证据的治疗策略能够减少患有脓毒血症孕妇死亡的整体风险。

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编辑: 胡焕然

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