贝伐珠单抗是第一个获批上市的抗肿瘤血管生成靶向药物，通过特异性靶向血管内皮生长因子（VEGF）而发挥抗肿瘤作用，在多种恶性肿瘤中疗效确切，目前已获批多种适应症，包括转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、子宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌等。本文对贝伐珠单抗相关问题做一系统性的梳理，帮助读者提升对药物理解，规范合理用药。
贝伐珠单抗的作用机制
VEGF 又称血管通透因子（VPF），由人脑垂体前叶分泌，是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，它是针对内皮细胞特异性最高，促血管生长作用最强的有丝分裂原，通过与血管内皮细胞表面受体（VEGFR）结合，直接刺激血管内皮细胞移动、增殖及分裂，具有刺激新血管生长、增加血管通透性、细胞外基质变性等作用。
贝伐珠单抗是一种重组人源化靶向 VEGF 的单克隆抗体，通过特异性与 VEGF 结合，阻断 VEGF 与 VEGFR 结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞生长、发挥抗肿瘤作用。其主要作用机制如下：
抑制新生血管生成，减少肿瘤血流与体积；
使现有肿瘤血管正常化；
抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；
由于恶性肿瘤普遍富血供，贝伐珠单抗针对的是血管 VEGF-A 靶点，应用于多种癌症的治疗。
贝伐珠单抗的适应症
贝伐珠单抗 2004 年在美国上市，2010 年在中国上市，因其疗效确切、广谱高效，已扩展多个适应症。
四大国内医保报销适应症：转移性结直肠癌，晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌，肝细胞癌和复发性胶质母细胞瘤（2022 年 1 月 1 日起执行）。
六大国内说明书适应症：上述四个适应症，以及复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，难治性、复发性或转移性宫颈癌。
十大全球适应症：上述六个适应症，以及转移性肾癌，晚期转移性乳腺癌，放射性脑损伤以及胸腔积液、腹腔积液。
十大适应症癌种，如何用药？
一表总结
哪些情况下不能使用贝伐珠单抗？
虽然贝伐珠单抗通过抑制肿瘤血管的生成发挥抗肿瘤作用，具有广谱性。但并不是每一个肿瘤患者都可以使用贝伐珠单抗。
绝对禁忌症：
胃肠穿孔、伤口裂开、严重出血或近期曾有咯血、肿瘤侵犯大血管者；
重大手术后 28 日内者禁用，普通手术需在切口完全愈合后使用；
肾病综合征、高血压危象、严重动脉血栓者；
晚期肺鳞状细胞癌患者。
相对禁忌症：
有单克隆抗体过敏史者；
充血性心力衰竭、高血压及其他心血管疾病者；
有动脉血栓栓塞史者；
有出血倾向者；
肾功能不全、蛋白尿者；
妊娠期及哺乳期妇女最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内不要采取母乳喂养。
特殊人群如何调整贝伐珠单抗用量？
儿童与青少年：对贝伐珠单抗在 18 岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确，建议避免使用。
老年人：在老年人中应用时不需要进行剂量调整，但年龄 ≥ 65 岁老年人用药可增加动脉血栓栓塞风险，应慎用。
肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
肝功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。
哪些情况下需停用/暂停贝伐珠单抗？
不推荐使用贝伐珠单抗治疗时减少剂量。若治疗过程中出现以下情况，则需要停用或暂时推迟使用。
永久停用：①严重胃肠道不良反应（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成；②需要医学干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症；③重度出血；④重度动脉血栓事件；⑤危及生命的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞；⑥高血压危象或高血压脑病；⑦可逆性后部脑病综合征；⑧肾病综合征；⑨坏死性筋膜炎；⑩充血性心力衰竭。
暂停使用：①择期手术前 4~6 周；②药物控制不良的重度高血压；③中度到重度的蛋白尿（24 小时尿蛋白 ≥ 2 g）；④中重度输液反应。
使用贝伐珠单抗，有哪些注意事项？
使用贝伐珠单抗前不需要做基因检测。
贝伐珠单抗需用 0.9% 氯化钠注射液溶解稀释，不能用葡萄糖注射液溶解；输注过程中也不能与右旋糖和葡萄糖溶液同时或混合给药。
贝伐珠单抗保质期 3 年。因产品不含防腐剂，使用后的剩余药品需丢弃。
贝伐珠单抗在无菌条件下配制后在 2~8℃ 条件下的储存时间不宜超过 24 小时。
贝伐珠单抗只能静脉滴注，不能静脉内推注或快速注射。
首次应用贝伐珠单抗应静脉输注 90 分钟以上。若第一次输注耐受良好，第二次输注可为 60 分种以上。若 60 分钟也耐受良好，则后续输注可控制在 30 分钟以上。
建议贝伐珠单抗持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。
贝伐珠单抗的不良反应及处理
贝伐珠单抗常见的不良反应主要有高血压、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、伤口延迟愈合、充血性心力衰竭、胃肠外瘘管形成、可逆性后部脑病质综合症等。
抗血管生成药物还有哪些？
目前，抗血管生成药物主要包括三大类：
单靶点 VEGF/VEGFR 的单克隆抗体：如贝伐珠单抗、雷莫卢单抗等；
靶点包括 VEGFR 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂 （TKIs）：如索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安罗替尼等；
广谱 VEGFR 抑制剂：重组人血管内皮抑制素。
肿瘤血管的生长过程既受到 VEGF/VEGFR 等因子的正向调节，也受到血管内皮抑制素等的负向调节。因此，外源性补充抑制血管生长的细胞因子亦可以有效抑制肿瘤血管生成。
专 家 点 评
贝伐珠单抗自 2004 年首次上市以来即被广泛关注，广泛用于治疗肺癌、结肠癌，及卵巢癌、宫颈癌等相关领域，随着指南的更新，对于贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的时间点不断提前。
贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性 IgG 类似，通过人体内皮细胞的蛋白水解酶分解代谢，而非通过肝脏及肾脏。故而尽管目前尚无相关肝肾功不全患者的临床研究，从机理角度分析，此类患者对于贝伐珠单抗的药动学影响较小。
较传统放化疗手段，贝伐珠单抗相对不良反应较轻，但临床应用时仍需关注其胃肠穿孔及心脏毒性的不良事件，同时对于高血压、蛋白尿、出血、血栓等常见不良反应需开展药学监护。
贝伐珠单抗应尽量避免与苹果酸舒尼替尼合用，既往报道中存在两药联用而引起的微血管溶血性贫血（MAHA），对于其他类抗肿瘤药物的联用中，目前尚无存在临床差异的报道，但仍需进一步关注，从而避免药物相互作用的发生。
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题图来源：站酷海洛
参考文献（点击查看）：
贝伐珠单抗注射液 (安维汀) 说明书.
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识 (2020 版)[J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(12):1063-1077.
