子宫内膜异位症的诊疗

子宫内膜异位症（endometriosis ,EM）是影响育龄妇女健康的一个常见疾病。由于该病临床表现多种多样，同时唯一可靠的诊断手段是腹腔镜检查，该病的患病率较难确定。

基于人群的研究报告显示该病患病率约1.5％，而基于医院的研究显示患病率为6-15％。很多EM患者没有症状。有典型临床表现的妇女的症状会在生育期之后和绝经后早期有所缓解。

症状性子宫内膜异位症会对患者人际关系、生活质量和工作效率有长期的负面影响。欧洲一项纳入近1000名妇女的调查表明，每个子宫内膜异位症患者每年的平均成本是1380美元，其中有三分之二源于生产力损失。医疗成本最重要的指标是生活质量的降低，这些情况在遭受疼痛、不孕症和长期疾病的妇女身上体现的尤为明显。

子宫内膜异位症是什么？

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖的良性炎性疾病，其特点是子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫内膜以外的部位，通常伴随纤维化。异位子宫内膜可出现在身体不同部位，但绝大多数位于盆腔内，最常见还有肠道、横隔膜、肚脐、胸膜腔。

子宫内膜异位症可分为三种亚型：1、腹膜型子宫内膜异位症；2、深部浸润型子宫内膜异位症；3、内含血液和子宫内膜组织的囊肿型子宫内膜异位症；

这三种类型子宫内膜异位症症状相差较大，但痛经、月经量过多、慢性盆腔痛、性交痛、子宫骶韧带结节和附件包块是典型共有表现。子宫内膜异位症通常与不孕症相关，许多无症状患者进行不孕症检查时被诊断为子宫内膜异位症。

子宫内膜异位症发病机制

该病的发病机制尚未完全明了。主导理论包括经血逆流种植、体腔上皮化生以及诱导学说。最近的研究也提出该病患者具有家族相关性。基于家庭和双胞胎的研究证据一致支持子宫内膜异位有遗传原因，但尚未找出特定基因，目前亦无可用的基因测试。

子宫内膜异位症发病过程

症状性子宫内膜异位症的发病过程很难明确。绝大多数少女都曾经历过疼痛，但未经侵入性检测无法排除子宫内膜异位症。

目前尚不清楚子宫内膜异位是否是一种进行性疾病。如果是，有哪些因素会对疾病进程有影响。治疗女性不孕症的观察性研究表明，6-12个月内，大约三分之一的患者可恢复正常，大约50%的患者症状有所改善。目前尚无法确定早期治疗是否可以减缓疾病进展。

与子宫内膜异位症相关的其他疾病

来自子宫内膜异位症协会等团体报告的调查数据显示，自身免疫性疾病、长期疲劳、过敏、哮喘和纤维肌痛与子宫内膜异位症相关。子宫内膜异位症是一种良性疾病，但有报道发现经组织学证实的子宫内膜异位症与透明细胞或子宫内膜样卵巢癌相关。最近的一项荟萃分析显示，子宫内膜异位症患者罹患卵巢癌的比例高于其他群体一倍。

子宫内膜异位症鉴别

子宫内膜异位症的临床表现多种多样，并与疾病的严重程度关系不大（表1）。出现骨盆疼痛（通常在月经初潮后不久）和不孕的临床特征时，应高度怀疑此病。由于许多女性患者并不寻求不孕症的治疗，病史应当包括备孕时间或既往的不孕症。

表1 子宫内膜异位症的常见临床表现

疼痛

子宫内膜异位症是慢性骨盆疼痛最常见的原因。疼痛可能并不局限于骨盆,且并不总是周期性的,可常见于腰部。典型症状包括痛经、深部性交疼痛、大便困难、排尿疼痛和慢性骨盆疼痛。

基于大量基层医院的病例对照研究表明，25％的子宫内膜异位症患者报告在诊断前的三年内出现过痛经，24％有泌尿系统症状，11％有性交相关症状，2％报告有直肠出血或大便困难，16％出现盆腔疼痛。总共有58％的子宫内膜异位症患者出现腹盆腔疼痛。

虽然这些症状也可出现在没有子宫内膜异位的女性身上，但在子宫内膜异位症患者身上出现的更为频繁。

相较于无子宫内膜异位症的女性，受子宫内膜异位影响的妇女报告痛经的可能为10倍，报告泌尿系统症状的可能为2倍，性交相关症状的可能为7倍，报告直肠出血或排便困难的可能为2倍，报告盆腔疼痛的可能为13倍。

一项系统性研究表明，大约三分之二患子宫内膜异位症和慢性盆腔疼痛患者受到膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的影响。

深层浸润结节可能有更具体的疼痛症状, 如深部性交困难。目前对子宫内膜异位症导致疼痛的机制尚缺乏了解。

但可能的原因包括异位沉积的荷尔蒙刺激、神经通路刺激、炎症,局部出血,或这些原因的综合。即使没有持续的刺激，中枢神经系统对疼痛的敏化作用也会导致慢性骨盆疼痛。

不孕症

约25 - 50%的不孕症患者有子宫内膜异位，30 - 50%左右子宫内膜异位症患者合并不孕。子宫内膜异位和不孕之间的关系目前尚不清楚，两者之间的因果关系尚不成立。

轻度子宫内膜异位症也可损害生育能力，而严重者则可导致输卵管粘连、减少卵巢储备功能、卵母细胞和胚胎质量。子宫内膜异位症会通过扰乱输卵管功能、胚胎运输以及正位子宫内膜从而进一步损害生育能力。

子宫内膜异位症的临床检查无法提供明确的诊断，阴道检查时的疼痛、后穹隆触痛结节、附件质量可作为诊断参考。

临床检查、经阴道超声和磁共振成像（MRI）之间的对照研究显示,双手触诊缺乏敏感性、以及对诊断子宫内膜异位缺乏特异性，只有不到50%的准确率。经阴道超声优于MRI的敏感性（95% vs 76%）、特异性（98% vs 68%）、和准确性（97% vs 71%）。

子宫内膜异位症诊断的影像学检查

超声检查

系统回顾显示，经阴道超声能够可靠地识别出子宫内膜瘤并显示粘连或盆腔积液、超声可清晰显示卵巢子宫内膜异位及其可再生特性。超声无法可靠检测出小的内膜异位沉积（< 1厘米）及其浸润深度。

进行肠道准备的经阴道超声和经直肠超声可检测影响肠道、膀胱和直肠子宫陷凹的深层浸润病变。CA125作为子宫内膜异位症的一个诊断标志物的临床使用受到限制。

磁共振成像（MRI）

MRI可用来识别腹膜上的内膜异位沉积，对比帮助检测低结直肠入侵的灌肠，可能被扭曲盆腔所掩蔽的沉积对于深层浸润子宫内膜异位症的诊断非常有价值。然而，对于诊断可能的子宫内膜异位症，MRI总体准确率低于经阴道超声探测。

子宫内膜异位症诊断的生物标记物

对于盆腔超声为发现异常的症状性患者，子宫内膜异位的非侵入性诊断测试可作为早期诊断的有效工具。

尽管已提出超过100个诊断子宫内膜异位的假定生物标记物,系统回顾发现,尚无有效标记物被证明可运用于临床。生物标志物如CA125缺乏特异性，不推荐常规测试。

同样，虽然子宫内膜异位症患者的正位子宫内膜也会有所异常，尚无证据表明子宫内膜活检对于临床诊断子宫内膜异位症有效。

腹腔镜检查的适应证

痛经的经历并不一定表明潜在的病变,但专家共识提示,腹腔镜检查时应考虑痛经症状的严重和/或尽管进行如联合口服避孕药的内科治疗，痛经依然持续。腹腔镜可用于无症状患者的不孕检查。

输卵管通畅的患者可进行门诊的子宫输卵管超声造影（HyCoSy）或子宫输卵管造影术,但两者对于诊断盆腔疾病效果不佳。可通过腹腔镜可视化图像做出诊断，并通过组织学检查进行确认。

慢性骨盆疼痛患者可通过子宫内膜异位症的确诊获得情感、社会和就业上的有利影响。美国生殖医学学会根据腹腔镜检查提出修正的子宫内膜异位症分期（轻微、轻度、中度、重度），这种分期方法与临床症状不太相关。

子宫内膜异位症的治疗

子宫内膜异位症的治疗取决于症状的严重程度、生育计划、患者年龄和病史以及外科和药物治疗的副作用。

药物治疗通过抑制子宫内膜异位缓解疼痛

抑制卵巢功能可以减少内异症病灶的活性并减轻痛苦。系统回顾证实，对于与子宫内膜异位症相关的疼痛，激素避孕剂和连续孕激素联合治疗有效，包括醋酸甲羟孕酮、去甲脱氢羟孕酮，醋酸环丙孕酮或地诺孕素。二线治疗包括促性腺激素释放激素、受体激动剂和左炔诺孕酮宫内缓释系统。

因副作用过大，达那唑和抗孕激素孕三烯酮不应用作雄激素。GnRH受体激动剂可改善症状，但大多数女性会出现血管舒缩性症状，长时间使用（超过6个月）可导致骨质流失。前瞻性研究表明，这种骨质流失是可逆的。

现有治疗联合低剂量雌激素和孕激素替代疗法（HRT）方案或添加甲基异炔诺酮可长期使用而不降低治疗效果。

镇痛与子宫内膜异位症相关

止痛剂如非甾体抗炎药常用于治疗子宫内膜异位疼痛，但尚无证据表明其功效优于安慰剂。

子宫内膜异位症的新型药物治疗

系统回顾表明，防止睾酮转化为雌激素的芳香酶抑制剂可有效减轻与子宫内膜异位症相关的疼痛程度。但尚无充足数据表明在改善疼痛、副作用和病人满意度方面，长期使用芳香酶抑制剂是否优于目前的内分泌治疗。

选择性雌激素（SERM）和孕酮受体调节剂（SPRM）是治疗子宫内膜异位内分泌活动的有潜力的在研药物。

子宫内膜异位正越来越被认为是一种慢性炎症状态。促炎细胞因子和氧化应激激活炎症介质如NF-κB可以进一步导致炎症和血管生成异常，是治疗的潜在目标。系统评价表明,目前缺乏足够的证据支持使用抗TNF-α类药物或己酮可可碱（表2）。

表2 子宫内膜异位症相关疼痛的治疗

手术治疗子宫内膜异位症相关疼痛

手术治疗子宫内膜异位症需要适当的技能和培训，尤其是当疾病累及肠道和其他器官。此外，专家共识指出，疑似或确诊的深层浸润子宫内膜异位患者应当前往能够在多学科背景下提供所有可用治疗方法的专业中心，包括先进的腹腔镜检查或剖腹手术。

两项随机对照试验显示，尽管随访时间有限，通过外科切除或消融异位沉积对治疗浅表子宫内膜异位症相关的疼痛有效。一项大型随机对照试验表明，额外的子宫骶骨的神经消融无效。

前瞻性临床研究证实,子宫内膜瘤手术会降低卵巢储备功能,特别是对于患有双侧输卵管疾病的女性,而这对生育能力有不利影响。

前瞻性临床研究证实，双侧输卵管卵巢切除术对于不打算怀孕的女性效果较好，该手术会导致患者绝经。

回顾性数据表明，单纯的子宫切除（保留卵巢）可减轻疼痛，如痛经不再发生。但是约三分之一的妇女五年内需要进一步手术治疗。年轻妇女（30-39岁）行卵巢切除术并没有显著效果，并有可能导致与手术相关的不良症状及绝经。

建议年轻患者（年龄在45岁以下）及/或行子宫内膜异位症卵巢切除术后有症状的患者补充雌激素（HRT），但雌激素替代治疗（HRT）或甲基异炔诺酮有可能导致复发。然而，无证据推荐子宫内膜异位症子宫切除术后联合使用HRT。

辅助治疗是否有充足证据支持？

支持有子宫内膜异位症状或与其相关的不孕症患者进行辅助治疗的证据尚且有限。针灸和中药治疗随机试验取得了不一致的结果。系统回顾显示目前无充足证据支持这些疗法的作用。

子宫内膜异位症相关不孕症的治疗

治疗的重点是通过去除或减少子宫内膜腺体和间质并恢复正常盆腔解剖结构（表3）来提高生育能力。

一项系统评价表明，应避免给予有怀孕计划的子宫内膜异位或生育能力低下患者药物治疗，因为并无证据表明该治疗可改善生育力，并有可能延迟受孕。

唯一的例外是患有正在尝试试管婴儿的晚期患者，一项系统回顾表明，进行试管婴儿前三个月，促性腺激素释放激素激动剂或联合口服避孕药预处理可提高生育率。

表3 子宫内膜异位症相关不孕症的治疗

合并子宫内膜异位症的不孕症患者的治疗

应考虑盆腔解剖结构、疾病严重程度、卵巢储备及年龄、雄激素水平，子宫内膜异位情况，及不孕症持续时间。治疗方案可包括孕前管理，手术切除异位内膜，排卵诱导或试管婴儿。

对于疾病程度较轻（Ⅰ/Ⅱ期），专家共识推荐，尝试其他方法治疗子宫内膜异位病灶前决定手术切除应考虑患者年龄，卵巢储备。相较于子宫内膜瘤壁的排液和电凝疗法，因不孕或疼痛接受手术治疗的患者通过子宫腺肌瘤囊切除可增加术后自然受孕。但是，也可由于切除正常卵巢组织而减少卵巢储备和生育能力。一项基于4项随机对照试验的回顾性队列研究显示，相较于孕前管理，辅助生殖技术（ART）前的子宫内膜瘤手术并不能提高临床妊娠率。

对于严重的子宫内膜异位症患者，专家共识建议采用试管婴儿减少受孕时间，对目前囊肿较大或有症状的子宫内膜异位症患者建议保守手术。试管婴儿的控制性促排卵治疗并不增加子宫内膜异位症复发。

如果手术切除子宫内膜瘤，应该行囊肿切除术，而不是开窗术/凝聚术或激光消融术。因为系统性研究表明，囊肿切除术可减少复发并提高怀孕率。

子宫内膜异位症的复发及预防

子宫内膜异位症是一种慢性疾病，前瞻性数据表明，手术一年后复发率为10-50％，此后复发率随时间增加。即使病变已被移除，子宫内膜异位症依旧可能带来慢性疼痛。

系统研究表明，使用口服避孕药可在手术后减轻疼痛和减少子宫内膜异位症的复发，该治疗和孕三烯酮，米非司酮，或GnRH激动剂疗效相当，但耐受性更好且无低雌激素副作用。

随机对照试验表明，左炔诺孕酮宫内缓释系统（曼月乐）治疗子宫内膜异位症术后慢性盆腔疼痛的功效可与GnRH激动剂相媲美。系统评价显示，曼月乐是可有效防止手术后复发的症状并且对骨或代谢参数无负面影响。