染色体畸变是导致出生缺陷的主要原因，其新生儿发病率约为 2%。染色体畸变可导致染色体异常综合征，分为常染色体非整倍体综合征、性染色体非整倍体综合征、5～10M 以上大片段缺失/重复综合征和染色体微缺失/微重复综合征。而常规 NIPS 的筛查目标只包括 T21、T18、T13 三大染色体非整倍体综合征，仅占染色体畸变的 35%-40%。通常，在 1 岁之前诊断出的大约 15% 的先天性异常是由染色体异常引起的。染色体芯片（CMA）可在全基因组范围内同时检测多种染色体不平衡以及微缺失/微重复。扩展性无创产前筛查 NIPS 也可以在产前把染色体的微缺失和微重复 (>5Mb) 都筛选出来。那么，对于高危妊娠，是应该建议先做一个无创的全染色体的筛查，再视情况做有创的芯片检测，还是直接选择侵入性的芯片检测？
为了探讨高危妊娠中扩展性 NIPS 和 CMA 的应用，香港中文大学妇产科学系团队与国内三家产前诊断中心合作开展了一系列深入的研究，不久前在 Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 上发表了题为「Clinical utility of expanded noninvasive prenatal screening and chromosomal microarray analysis in high risk pregnancies」的文章。作者收集了 2015 年 1 月至 2019 年 11 月期间的 943 例高危单胎妊娠病例，并对其中的 774 例非性染色体异常的高危单胎妊娠样本进行了回顾性分析。
该研究的关键性发现及其临床意义：
774 例的高危产妇均进行了扩展性 NIPS 和 CMA 检测。NIPS 阳性率是 71%（550/774），其中常见三体有 248 例，罕见非整倍体 133 例，非平衡易位 159 例，另有 10 例是存在多条染色体异常。相较之下，CMA 阳性结果占 39.8%（308/774），其中常见三体有 175 例，罕见非整倍体 12 例，非平衡易位 114 例，多条染色体异常是 6 例，还有 1 例三倍体。扩展性 NIPS 和 CMA 对 T21 检测的一致性较高（81.1%），其次是 T18（59.6%）和 T13（25%）。但罕见非整倍体的一致性较低（7.5%）。提示扩展性 NIPS 结果的假阳性率较高。
扩展性 NIPS 报道的 159 例非平衡易位阳性样本中，有 111 例是 CNV ≥ 5Mb，24 例 CNV＜5Mb。而 CMA 检测阳性的 114 例非平衡易位样本中，61 例 CNV＜5Mb，27 例 CNV ≥ 5Mb。表明 NIPS 能检测较大的拷贝数变异，而 CMA 可检到更多较小的拷贝数变异。
在 111 例 CNV ≥ 5Mb 的 NIPS 阳性病例中，只有 37 例（33.3%）与 CMA 结果一致，而 CNV<5Mb 的 NIPS 阳性结果中，41.7%（10/24）与 CMA 结果一致。提示扩展性 NIPS 对于 CNV 的检测假阳性率较高。
在 NIPS 结果为阴性或者无法报告结果的病例中，染色体畸变发生率可高达 1/17。
另外，CMA 可在 76 例（9.8%）样本中有额外的发现，而这些结果并未在 NIPS 中报告，包括 LOH、UPD 和三倍体（占总体的 1.4%），而扩展性 NIPS 无法检测到这些异常。
该研究的结论：
NIPS 虽然已广泛用于筛查常见非整倍体，但是否对所有染色体异常都进行扩展性 NIPS 检测仍存在争议。对于常见非整倍体风险较高的人群，如高龄产妇或血清筛查阳性的高危孕妇，标准 NIPS 可以作为筛查常见三体的一种选择。但是，CMA 可全面检测基因组的染色体异常，相较于扩展性 NIPS，CMA 更适合用于高危妊娠人群的产前筛查。
文章导读
【背景】一项利用染色体微阵列分析检测致病 CNV (<10Mb) 的研究表明，大多数 (84.1%)CNV 在 5Mb 以下，超过了扩展性 NIPS 的检测限 (5Mb)。此前，法国团队在 JAMA 发表了一篇文章，发现在 T21 高风险的孕妇中，先做无创检测，再视情况做有创检测，与直接做有创检查相比，孕妇的流产风险完全一样，如果穿刺的安全问题不再有争议，那么与扩展性 NIPS 相比，产前 CMA 可以全面检测基因组内染色体异常的优势是否应该引起关注？
【目的】通过队列研究，总结产前遗传诊断中扩展性 NIPS 和 CMA 的应用，为高危妊娠人群选择染色体异常筛查手段提供理论依据。
【研究设计】对 2015 年 1 月至 2019 年 11 月在四个产前诊断中心连续接受 NIPS 和 CMA 检测的病例中的高危单胎妊娠进行回顾性分析。
高危妊娠定义：
孕龄高风险，35 岁以上
有胎儿超声结构异常
唐筛高风险患者
有染色体结构异常家族遗传史
【文献】Clinical utility of expanded noninvasive prenatal screening and chromosomal microarray analysis in high risk pregnancies.
Ultrasound Obstet Gynecol 2020 Mar 21;[Epub ahead of print] PMID:32198896
Zhu X,Chen M,Wang H,Guo Y,Chau MHK,Yan H,Cao Y,Kwok YKY,Chen J,Hui ASY,Zhang R,Meng Z,Zhu Y,Leung TY,Xiong L,Kong X,Choy KW
