妊娠期肾病的诊治

2020-01-13 18:55 来源:丁香园 作者:JIANG YING
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由于 CKD 发病率增加以及妊娠妇女的年龄增大,肾科医生需要处理越来越多的妊娠相关肾病问题。妊娠与肾病同时存在将导致患者面临多重挑战,如肾脏功能的生理需求增加、肾病进展风险、药物的潜在致畸性、妊娠并发症(先兆子痫和早产)增加风险。肾病原发病如自身免疫性疾病和糖尿病,需要跨学科合作来确保母婴安全。妊娠期急性肾损伤的发生率在全世界普遍下降,但仍然是发展中国家的重大公共卫生问题。有些妊娠女性是第一次发现血压高或患有肾病,了解妊娠期正常的生理变化对诊断和评估至关重要。梅奥诊所的 Maria 等人综述了妊娠期的生理变化、妊娠期急性肾损伤的病因和处理,妊娠期高血压的治疗,以及如何处理因各种原发病导致的慢性肾脏病的妊娠妇女。文章发表在 2019 的 AJKD 杂志上。和大家分享一下主要内容。

妊娠期的生理变化

正常妊娠时血流动力和免疫系统会有明显的生理变化。具体见表 1。血管舒张物质如一氧化氮、弛缓素会增加,而对血管收缩物质如血管紧张素 II 会出现相对的抵抗。因此会出现系统的血压下降,通常妊娠 20 周的时候最明显。肾小球滤过率上升 50%,从而出现血肌酐的生理性下降。妊娠时正常的血肌酐水平是 0.4-0.6 mg/dl。孕酮引起的平滑肌松弛和子宫增大引起的机械性压迫相结合,可导致妊娠期生理性的肾积水和尿潴留。24 小时尿蛋白排泄增加,从 60 mg/d-90 mg/d-180 mg/d-250 mg/d。因此,在妊娠妇女,蛋白尿的正常值设定为 300 mg/d。蛋白尿的增加可能由于肾小球的高滤过和肾小球膜通透性增加,也有研究发现,小管性蛋白尿增加,如视黄醇结合蛋白增加。而尿白蛋白增加提示肾小球源性蛋白尿。尿 PCR>0.3 g/g 也用于诊断。大约 15% 的妊娠妇女可表现为单纯蛋白尿,仅出现尿 PCR 增加而没有高血压和肾脏疾病。

妊娠时免疫系统功能发生改变,会影响自身免疫疾病进程。正常妊娠时,I 型 T 辅助细胞会转化成 II 型 T 辅助细胞,能更好地耐受胎儿抗原、滋养层细胞浸润和胎盘的形成。此外,T 调节细胞数量增加也提高胎儿耐受性,在自免疾病,如 SLE,T 调节细胞数量和功能的变化会增加妊娠并发症的风险,如先兆子痫,母婴预后不佳。

表 1 妊娠期生理变化

增加

血容量

心脏输出量

一氧化氮和松弛素的水平

对血管收缩剂的抵抗

肾小球滤过率升高 50%

尿蛋白排泄

T 辅助细胞 2 表型

调节性 T 细胞循环

下降

全身血管阻力

全身血压

血肌酐


妊娠期高血压

妊娠期高血压常见,约 6-8%,应区分原发性高血压、妊娠高血压和先兆子痫。妊娠前有高血压病史或妊娠 20 周前血压 ≥ 140/90 mmHg 时,考虑存在原发性高血压。原发性高血压患者更容易发生先兆子痫,高达 35% 的发生率。妊娠前未发现而实际存在原发性高血压的患者,在妊娠前两个阶段可以表现出血压在正常范围(由于妊娠期血压会生理性下降),从而得出妊娠期高血压的诊断,实际上有些是被误诊的。如果产后 3 个月内血压能恢复正常的才能确诊是妊娠期高血压。

先兆子痫的定义是妊娠 20 周后出现的血压 ≥ 140/90 mmHg,相隔 4 小时以上测量两次的结果均超标,同时尿蛋白排泄量 ≥ 300 mg/d,或尿 PCR ≥ 0.3 g/g,如表 2 所示。

表 2 先兆子痫的诊断标准 

收缩压 ≥ 140 mmHg 或舒张压 ≥ 90 mmHg

同时:尿蛋白 ≥ 300 mg/d,或尿 PCR ≥ 0.3 g/g

如果不存在蛋白尿,但新出现下列几种情况:

1 血小板<100×10^9/l

2 血肌酐>1.1 mg/dl 或血肌酐浓度翻倍(无肾脏疾病基础时)

3 肝脏转氨酶超过正常高限的两倍

4 肺水肿

5 中枢神经或视神经症状(新发并持续存在的头痛,视物模糊,视物闪光)


先兆子痫的病理生理机制研究的主要突破是认为促血管新生物(如血管内皮生长因子和胎盘生长因子 PIGF)和抗血管新生物因子(如可溶性类 fms 酪氨酸激酶 sFlt-1 和可溶性内皮糖蛋白)的失衡导致血管再生功能受损。然而,血管再生异常似乎能解释<34 周的严重先兆子痫,却解释不了 34 周之后的发病。sFlt-1:PIGF 比例还不能用于临床对先兆子痫的筛查,现在临床常用的有效方法是对血压进行系统监测。对于中高危发生先兆子痫的患者、有先兆子痫且在 34 周前早产的患者、有 2 次以上先兆子痫病史的患者,可以在妊娠第一阶段后期使用低剂量阿司匹林来预防发作。先兆子痫的治疗首选终止妊娠,尤其是有严重并发症时。轻症先兆子痫可考虑保守治疗直至足月(37 周以上)以减少早产儿的风险。

高血压的处理

血压过高增加母体出血性中风的风险,而血压控制得过低会导致胎盘低灌注和胎儿受害。综合美国妇儿协会指南、英国国立优秀健康照护组织指南以及多中心随机对照研究 CHIP 试验得结果,作者认为对于妊娠前已存在高血压或肾脏疾病的妊娠妇女而言,舒张压降至 85 mmHg 是合理的。

妊娠期的急性肾损伤

发展中国家 AKI 的主要原因是严重的脓毒血症,其他包括高血压、出血。发达国家 AKI 的原因包括妊娠高血压和脓毒血症、血栓微血管病、心衰、急性脂肪肝、产后出血。前几十年,AKI 的发生率下降得益于产前孕检的普及和感染性流产的减少,而近年来 AKI 有上升趋势,原因可能是高龄产妇增加,妊娠高血压、肥胖的发生率增加,需要透析治疗的 AKI 很少,仅万分之一的几率,但死亡率很高。

孕吐反应可导致容量不足,出血、肺栓赛、心衰、脓毒血症导致的血流动力学异常会导致肾前性 AKI,进一步加重可导致缺血性急性肾小管坏死,同样可见于急性脂肪肝、血栓或严重先兆子痫的继发性损害,尤其是 HELLP 综合征。急性肾皮质坏死可见于严重低血压,在妊娠期高凝状态下似乎较其他血流动力学异常情况时更容易出现。

妊娠期 AKI 的诊断尚未标准化。由于妊娠期血肌酐值低于常人,AKI I 期标准下,可能提示已经有明显的肾损伤。因此,血肌酐水平需制定更低标准才能敏感筛查出早期肾损伤患者,并需要更加密切的监测。

妊娠期血流动力学、炎症和免疫改变会让潜在的肾脏疾病表现出来,临床诊断急性或慢性损伤会变得困难,尤其是肾小球疾病,建议 32 周以前的患者可考虑肾活检。肾活检的主要适应症是鉴别肾小球疾病和先兆子痫,能指导治疗方案。曾有研究统计,肾活检改变了 66% 的治疗方案。可能的并发症轻重不一,取决于妊娠时间。妊娠后期并发症会多一点(如出血、血栓、严重的产科并发症、早产、死胎),因此,仔细评估并和患者共同商讨,如果妊娠 34 周后出现肾功能下降,需考虑是否可以产后再行肾活检,和患者、产科医生、新生儿医生共同讨论风险和获益。

系统性红斑狼疮

SLE 多发于育龄期妇女。一旦确诊,需尽早和患者及家属讨论妊娠计划以减少母婴的不良事件。SLE 患者应当稳定 6 个月以上再考虑怀孕。

妊娠期必须监测 SLE 活动度,包括生物学标志物检测、肾功能评估、蛋白尿程度,以评估病情变化。及时鉴别出高危患者,减少疾病进展的风险,最小化潜在不良后果。

肾外狼疮的复燃在中后期妊娠阶段更常见,而肾脏狼疮活动在产后更常见。统计表明 3%-5% 的孕妇会有严重的 SLE 复发。怀孕时免疫指标的活动度(如 C3下降、抗双链 DNA 抗体升高)是肾脏 SLE 复发最好的预测因子。C4水平低和抗 C1q 抗体水平升高和妊娠早中期 SLE 复发相关。BMI 高增加妊娠后期及产后复发的风险。肾脏复发并非一定要终止妊娠。

Smyth 等 meta 分析了 SLE(含 LN)患者的妊娠预后,发现狼疮复发、高血压、先兆子痫是最主要的并发症。妊娠前即存在 LN 的妇女更容易早产和早发先兆子痫。总体死亡率在 1% 以下。PROMISSE 研究是对 385 例 SLE 妊娠患者的前瞻性队列研究,发现 19% 患者有胎儿不良预后:4% 死胎,1% 新生儿死亡,早产 9%,小于胎龄 10%。对这些不良事件的独立预测因子包括狼疮抗凝因子、SLE 活动评分>1、降压药的使用、血小板计数<100×10^9/l。

受孕前 1 年的狼疮活动度可预测胎儿的预后。比如,受孕前 1 年使用激素量可预测流产,受孕前 1 年 SLE 复发的次数可预测死胎,受孕前抗心磷脂综合征和抗双链 DNA 抗体同时存在可预测早产。暴露于 SSA/Ro 抗体和 SSB/La 抗体的新生儿约 1-2% 会出现先天性完全性心脏传导阻滞(新生儿狼疮的严重表现),如果母亲之前分娩过新生儿狼疮的患儿,则发生率高达 20%。因此,SLE 的妊娠患者应筛查 SSA/Ro 抗体和 SSB/La 抗体。SLE 妊娠患者约 1/4 出现抗磷脂抗体。抗磷脂综合征会导致流产和增加先兆子痫的风险。在刚开始评估时就建议完善这些抗体的检查。APS 的处理是在妊娠期间使用肝素或低分子肝素抗凝。妊娠期血栓的风险增加,因为妊娠本身的高凝状态以及子宫压迫后静脉回流受阻。此外,存在肾小球疾病的妇女蛋白尿增加甚至达到肾病综合征的标准,也增加了血栓的风险。因此,对于抗磷脂抗体阳性且有血栓病史的 SLE 患者建议抗凝治疗,对于抗磷脂抗体阳性但没有血栓病史的 SLE 患者,如果达到 APS 的产科标准,比如 3 次以上流产或妊娠后期流产的患者,也建议抗凝治疗。

妊娠期免疫抑制治疗的安全性见表 3。妊娠期维持羟氯喹治疗可维持 SLE 的稳定,减少复发的风险。停用羟氯喹会增加妊娠期狼疮活动和复发的风险,而需要更高剂量的激素来控制症状。

表 3    妊娠期免疫抑制剂的安全性和副作用  

药物

妊娠期的副作用

安全的


羟氯喹

无致畸风险;停用会导致复发

糖皮质激素

妊娠期糖尿病的风险、唇腭裂的风险、胎膜早破的风险

硫唑嘌呤

无致畸风险

环孢素

胆汁淤积的风险

他克莫司

妊娠期糖尿病和高血压的风险

危险的


环磷酰胺

胎儿畸形,流产高风险

骁悉

致畸(唇、腭、耳畸形),流产高风险

未知


利妥昔单抗

暂时性胎儿 B 细胞耗竭


非典型 HUS

非典型 HUS 的特点是微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退。经典的 HUS 是由腹泻触发,而非典型 HUS 可以经由任何能激活补体旁路途径的过程触发。妊娠就是一种典型的例子,可以触发非典型 HUS。很多妇女出现这种情况,尤其是产后。100 例 aHUS 的回顾性研究发现 21 例患者与妊娠相关,其中 18 例检测到补体异常。这些患者出现流产和先兆子痫的风险更高,76% 在最后一次随访时已达到终末期肾病的标准。

妊娠相关 aHUS 的诊断是困难的。因为 AKI、微血管病性溶血性贫血、血小板减少的鉴别诊断较多,包括 aHUS、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、重度先兆子痫合并 HELLP 综合征。TTP 最常见于妊娠后期,而 aHUS 常见于产后。怀疑上述情况时,完善 ADAMTS13 检查后应该尽早开始血浆置换,ADAMTS13<10% 提示 TTP。如果 ADAMTS13 正常疑诊 aHUS,应该使用依库丽单抗。以前 aHUS 的预后很差,死亡率高。目前在妊娠相关的 aHUS 患者中使用依库丽单抗的报道虽然较少,但均显示出良好的效果。近期一项回顾性队列研究发现,22 例妊娠相关的 aHUS 患者中,16 例在第一次妊娠时发病,其中 9 例需要透析治疗。17 例患者接受了血浆置换,仅 3 例有肾功能好转,而接受依库丽单抗治疗的 10 例患者均获得了良好的疗效。因此,依库丽单抗正成为妊娠相关 aHUS 的首选治疗方法。

IgA 肾病

IgA 肾病常见于 10-30 岁的患者,正是育龄期。目前的研究总体上支持妊娠不影响远期肾功能,只是这些研究人群大部分为 CKD1-2 期的轻症患者。但妊娠并发症的发生率要高于常人,包括流产 12.2%,早产 8.5%,低体重儿 9.5%,先兆子痫/子痫 7.3%。而对于某些高危人群,如合并高血压、基线 GFR<60 ml/min/1.73m2、尿蛋白排泄>1 g/d,肾脏病进展的风险会非常高。

大部分轻症的、稳定的、进展缓慢的 IgA 肾病患者没有接受免疫抑制治疗。ACEI 需要在受孕时停用,免疫抑制剂也应使用安全的种类,激素可以使用。

糖尿病肾病

糖尿病肾病进展相对缓慢。患 1 型糖尿病的妊娠妇女有 6% 会出现糖尿病肾病。2 型糖尿病肾病较少出现在育龄期。1 型糖尿病的妊娠妇女出现妊娠并发症的风险与妊娠前肾功能水平有关。肾功能恶化并进展到 ESRD 的风险在基础 SCr>1.4 mg/dl 的患者中最高。

ACEI 和 ARB 在妊娠期是绝对禁忌,但在妊娠前 3-6 个月的治疗可能有肾脏保护作用。RAS 系统没有被阻断加上妊娠期的生理变化,糖尿病肾病妊娠患者的尿白蛋白排泄量可能会显著增加。在一项 12 名患者的研究中发现,妊娠前存在中度白蛋白尿(尿白蛋白排泄率在 30-300 mg/d),妊娠后尿白蛋白排泄量增加了 7 倍,有几位患者超过 3 g/d。所有患者产后 12 周恢复到基线水平。如果没有血压的明显升高、血小板减少、神经系统症状等等,白蛋白尿的增加会掩盖先兆子痫的诊断。无论基线蛋白尿水平如何,1 型糖尿病妊娠妇女患先兆子痫的风险增加,约 2/3 合并有糖尿病肾病的患者会出现先兆子痫。现有的证据并不表明阿司匹林可以减少先兆子痫的风险,但考虑到理论上可能有效且副作用小,作为预防先兆子痫的方案也有合理性。

此外,患糖尿病的妊娠妇女出现其他妊娠并发症的风险也增加,如流产、先天畸形、早产、巨大儿、围产儿死亡率。产前咨询至关重要,以便患者能完全理解妊娠风险并优化成功妊娠的机会。受孕前至少 6 个月严格的血糖控制可以改善预后,美国糖尿病协会推荐的 HbA1c 目标是<6.5%,同时注意避免低血糖。治疗的主要药物是胰岛素,对于某些 2 型糖尿病且血糖控制良好的患者可以继续口服二甲双胍和格列本脲。糖尿病妊娠妇女诊治复杂,多学科合作对于实现最佳的妊娠结局更有利。

肾病综合征患者的妊娠

妊娠 20 周以后出现的肾病综合征,很难鉴别是原有肾病还是先兆子痫。先兆子痫可以导致重度蛋白尿、水肿、低蛋白血症。如果妊娠期新诊断的肾病综合征,尤其是 20 周以前出现的,肾活检可以安全地进行,以确定是否需要免疫抑制剂治疗。最近一个 19 例妊娠期肾病综合征的病例组发现,发病的平均胎龄为 18 周。对 8 例患者进行了肾活检,其中 6 例改变了治疗方法。队列中 26 次妊娠,7 次合并先兆子痫,6 次合并 AKI,2 次胎膜早破,3 次合并蜂窝织炎。14 例婴儿为低体重儿(<2500 g),8 例需要重症监护室监护。在大量蛋白尿和低蛋白血症的情况下,妊娠妇女有血栓风险,强烈建议抗凝治疗。

FSGS 是一种病理性诊断疾病,有原发性和继发性病因。原发性 FSGS 的典型特征是弥漫性足突融合(>80%),而继发性 FSGS 只有中度足突融合。原发性 FSGS 表现为急性或亚急性出现的肾病综合征,继发性 FSGS 相反表现为非肾病范围蛋白尿和肾功能减退。糖皮质激素和/或钙调磷酸酶抑制剂可以安全应用于原发性 FSGS。

微小病变是肾病综合征另一常见原因,但妊娠期少见。妊娠期微小病变的治疗包括降压和糖皮质激素。利尿剂慎重使用。理论上,利尿剂的过量使用会导致血容量减少,从而导致先兆子痫患者全身血管收缩和胎盘低灌注。尽管限盐似乎不能预防先兆子痫,仍建议肾综患者限制液体摄入,坚持低盐饮食。与 FSGS 相似,受孕前诊断为微小病变的患者应在临床缓解后受孕。复发的妊娠患者可使用硫唑嘌呤或钙调磷酸酶抑制剂。

育龄期妇女的膜性肾病大多数是继发于其他疾病,比如 SLE,药物(特别是 NSAIDs 或生物制剂),乙肝丙肝病毒感染,梅毒,肿瘤。也有一些是原发性。由于妊娠时禁忌使用 ACEI、降脂药、华法令、环磷酰胺,可以使用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂。

CKD 患者的妊娠

CKD 患者的妊娠风险包括肾功能恶化、潜在疾病复发、先兆子痫、HELLP 综合征,胎儿不良事件包括流产、死胎、早产、低体重儿,新生儿死亡。考虑到这些风险,准备怀孕的 CKD 患者应当由高危产科医生和肾病医生进行评估。对疾病的进程和肾功能恶化的风险进行深入的咨询。轻度 CKD(Scr<1.4 mg/dl)的妇女可能有良好的母婴结局,而程度较重的 CKD(Scr 1.4-2.9 mg/dl)妇女有较高的妊娠并发症风险。Scr ≥ 3.0 mg/dl 的妇女则可能因妊娠永久性地丧失肾功能。潜在的疾病,如糖尿病或 LN,也可能带来额外的风险。尽管存在生长缓慢、早产、低于胎龄婴儿的风险,但由于新生儿护理的加强,婴儿存活率在过去 20 年也有所改善。

ESRD 患者的妊娠

ESRD 需要透析治疗时,患者的生育能力明显下降,月经周期紊乱或消失。然而,怀孕仍可能发生,尤其是透析第一年和接受强化透析治疗(比如每日夜间透析)的人。由于月经不规律,妊娠的诊断可能会滞后。血 HCG 水平可用于诊断。ESRD 没有怀孕时,血 HCG 可以有轻度升高,但如果每 48-72 小时就成倍升高往往提示妊娠。超声检查可以确诊。

近期数据表明强化透析治疗维持血清尿素氮接近正常水平,ESRD 患者可以获得积极的母婴结局。可行的目标是每周透析时间 20-36 小时,血清尿素氮<50 mg/dl。近期 meta 分析了 543 例透析患者的 574 次妊娠,母亲围产期死亡率低至 0.4%。婴儿围产期早期的死亡率仍然很高,早产发生率高达 80%,小于胎龄儿发生率腹膜透析母亲为 66%,血液透析母亲为 31%。

肾移植与妊娠

肾移植后生育能力改善,妊娠并发症降低。但妊娠仍然会有风险,首先抗 HLA 抗体形成导致将来再次移植的困难。KDIGO 指南建议移植后 1 年肾功能稳定时再考虑怀孕,而近期的研究则认为 2 年以后更合理些,以减少移植肾失功的风险。目前数据不足以得出准确的结论。2011 年 meta 分析 3570 例患者 4700 次妊娠后的结论是婴儿的出生率和常人相同,但先兆子痫、妊娠期糖尿病、早产的风险均高于常人。移植肾失功的风险较低(1 年 5.8%,5 年 6.9%)。

移植后妊娠的患者免疫抑制剂通常联合使用硫唑嘌呤、他克莫司/环孢素和激素。他克莫司剂量通常需要增加,但也有药理学研究认为妊娠期妇女的他克莫司血药浓度监测不能反映真实水平,看似在治疗范围内,实则可能已过量。

肾脏捐赠者妊娠时也需要密切监测,先兆子痫和妊娠期高血压的风险增加 2.4 倍,但不增加早产和低体重儿的风险。

妊娠期用药

ACEI、ARB 妊娠前需停药,改用安全的甲基多巴、拉贝洛尔、硝苯地平。

抗凝药在严重的肾综、抗磷脂综合征、其他血栓性疾病时是必须的。华法令有致畸性,禁忌使用。低分子肝素或普通肝素可以安全使用。新型口服抗凝药的使用日益广泛。它们可以透过胎盘。但由于服用后报告的母婴结局数据有限,目前在妊娠期使用这些药物的风险还不明确。

糖皮质激素仍然是治疗肾小球肾炎的主要药物。泼尼松只有 10% 会透过胎盘,被认为是安全的。钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素和他克莫司)会导致高血压和妊娠期糖尿病,但没有致畸作用。环磷酰胺和骁悉有致畸作用,受孕前或一确诊妊娠就要停用。硫唑嘌呤理论上要提前 3 个月开始服用。尽管可以使用,但钙调磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤仍会导致小于胎龄儿和早产。利妥昔单抗可以用作治疗突发或复发恶性肿瘤或严重的血液系统疾病的方案之一。虽然认为在妊娠早期使用时安全的。但在妊娠晚期使用的患者中发现有新生儿 B 细胞缺乏。目前,妊娠时使用利妥昔单抗的长期结果尚不清楚。

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编辑: 徐德宇

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