《中国出生缺陷防控报告 (2012)》数据显示，我国出生缺陷总发生率与约为 5.6%，每年新增出生缺陷儿近百万。为了积极践行「健康中国 2030」国家战略中防大于治的指导思想，加强出生缺陷防控势在必行。
世界卫生组织 (WHO) 倡议防治出生缺陷需要采取婚前、孕前检查、产前筛查与诊断、新生儿疾病筛查的三级预防措施。这些措施在中国落地的过程中，以无创产前基因检测 (NIPT) 技术的临床应用为代表的二级防控技术表现尤为突出。
近年来，随着高通量测序技术的高速发展，NIPT 技术的扩展应用已经成为全球临床应用研究的发展方向。为了解其中详情，不久前，丁香园与浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传科主任董旻岳教授就这一话题进行了探讨与交流。
出生缺陷的防线一直在前移
婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常等统称为出生缺陷。出生缺陷既有可能是染色体畸变、基因突变等遗传因素引起，也可能与孕前及孕期感染、放射线、致畸药品、孕妇糖尿病等环境暴露因素有关。出生缺陷可以单独存在，或以一种影响一个或多个器官系统的特征性组合等形式存在。
据董教授介绍，针对出生缺陷高发的现状，我国逐渐形成了三道防线，第一道是预防出生缺陷发生，主要措施包括健康教育与健康促进、叶酸增补、婚前医学检查、孕前优生检查、遗传咨询等；第二道是预防严重缺陷儿的出生，措施有产前筛查、产前诊断和宫内治疗等，这是目前主要的预防措施；第三道是通过新生儿筛查，使患儿得以早发现、早诊断、早干预，尽量减轻体格和智力发育障碍甚至死亡的发生。
在以预防为主的理念逐渐确立后，出生缺陷的防线也在逐渐前移，而无论是医疗水平的提高或者新技术加速临床应用的转化，这些努力都使得我国的出生缺陷防控态势正在向好发展。
扩展性 NIPT 正由科研加速向临床应用转化
在出生缺陷的二级预防中，NIPT 是不可或缺的重要角色。这项技术是指对母体外周血中 DNA 进行高通量测序，并通过生物信息学分析从而评估胎儿罹患染色体异常的风险。
目前 NIPT 主要用于染色体非整倍体检测，近年来，随着我国 NIPT 终端价的不断降低，将 NIPT 纳入社保或各地民生项目中，使得 NIPT 技术在我国得以广泛应用，同时有效降低了唐氏综合征（21-三体）等染色体疾病的出生缺陷发生。
董教授表示，由于 NIPT 技术的高灵敏度和高特异性，加之其已成为临床常规筛查项目，那么扩展性 NIPT 正由科研快速向临床应用转化，而多种单基因病无创产前检测的临床应用成为新的发展方向。在被问及哪些单基因病适宜用 NIPT 技术检测时，他表示，发病率较高的显性遗传，容易出现新发变异的单基因病均在目前的研究当中，如成骨发育不全、软骨发育不全及其他一些遗传性骨骼类疾病，此外，遗传性皮肤病结节性硬化症以及神经纤维瘤也在研究当中。
董教授介绍说，软骨发育不全 (ACH) 是临床较为常见的骨发育异常，属常染色体显性遗传的单基因疾病，外显率 100%，80% 以上为新发突变。患儿的父母通常无家族史和不良孕产史，这使得 ACH 难以在早期发现，极易漏诊。据了解，基于 ACH 的这些特性，2012 年，英国遗传检测网络 (UKGTN) 已经批准使用 NIPT 技术对 ACH 进行产前检测，并将其纳入英国国家医疗服务体系 (NHS)，作为常规临床检测项目。2018 年，中国人民解放军总医院的卢彦平教授利用华大基因无创单基因病技术对 66 例临床样本分别进行胎儿 ACH 无创产前基因检测与羊水 Sanger 验证，验证结果一致率达到 100%。
此外，孕妇血浆中胎儿游离 DNA 含量很低，且存在大量母源 DNA 信息的干扰。不同类型单基因病致病原因的复杂程度不同，对隐性单病无创检测往往需要依赖于先证者的样本来构建胎儿的单倍体型。这也为检测平添很多障碍。
无创单基因病检测仍有难点待克服
无创单病检测应用于 ACH 展现出良好的前景，这为该技术的临床转化开了一个好头，但董旻岳教授同时指出，针对胎儿的多种单基因病无创产前检测对技术和策略都有更高要求，目前还有诸多难点有待克服。
首先，染色体非整倍性的检测针对的片段比较大，而单基因病是少数碱基的突变所致，而且有些单基因病还存在多个突变位点的情形。如果用打靶来大致形容的话，染色体非整倍性检测只要中靶就可实现目的，而单基因病检测必须击中移动靶的 10 环才行，这大大增加了实现的难度；其次，单基因病种类繁多，目前已知的数量就超过 8000 种，大多数属于罕见病范畴，因此在临床应用时，全面覆盖几无可能。具体应当选择哪些疾病作为检测标的，既要考虑技术因素，还需考虑基因突变特征、造成的危害及流行态势等多种因素。
石以砥焉，化钝为利。NIPT 技术在染色体非整倍性检测方面之所以能大放异彩，是克服了重重困难方才走到这一步。董旻岳教授强调，在 NIPT 从染色体水平的筛查向基因水平的筛查迈进的关键时刻，需要产学研联手努力，尽早突破技术瓶颈，推动临床转化，群策群力令我国出生缺陷防控水平更上层楼。
