郎景和教授:精确筛查风险分层 ——HPV 与子宫颈癌防治

2013-12-19 12:09 来源:丁香园 作者:
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中国工程院院士、北京协和医院妇产科主任郎景和教授

宫颈癌是中国女性第二大最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织估计,全世界每年有逾 47 万新发宫颈癌病例,中国每年新发宫颈癌病例数约占世界总发病数的 28%。

由于几乎所有的宫颈癌的病例样本中都能找到人乳头瘤病毒(HPV),从而印证了 HPV 是宫颈癌的致病病毒,也使得宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。

HPV 感染是一种很常见的感染,高达 75% 的女性在其一生中可能感染 HPV,在 30 岁以下(18-28 岁)性活跃的年轻女性中亦不鲜见(4-15%),且终身积累的概率高达 40%,但这种感染通常是「一过性」的或者称为「一过性 HPV 携带状态」,平均感染时间为 8 个月,多数可以清除,并不会发展为癌前病变。

而 30 岁以上妇女 HPV 持续感染平均 8-24 个月可发生宫颈癌前病变(宫颈上皮内瘤变 CIN),平均 8-12 年可发展为浸润癌。因此,高危型 HPV 持续性的感染是宫颈癌前病变和宫颈癌发生的元凶。

高风险 HPV 检测联合细胞学:更精确的宫颈癌筛查手段

美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜检查与宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)认为:宫颈癌筛查最佳策略应当最大化筛查的益处、最小化筛查的潜在危害。对于 HPV 检测来说,最重要的检测指标是灵敏度和阴性预测值, 来决定哪些人可以回到常规人群管理,而不需要进一步的治疗。因此,HPV 筛查的目的是发现真正有高风险人群,而非检测单纯的 HPV 感染者。

2012 年美国预防服务工作组(USPSTF)发布的新版宫颈癌筛查指南以及 ACS、ASCCP、ASCP 联合发布的 2012 年新版宫颈癌筛查指南中,对于 30—65 岁的女性,优先推荐每 5 年进行细胞学和高危型 HPV 联合检测。若高危型 HPV 检测为阴性,则 5 年内无需再接受筛查;若细胞学检测为阴性,高危型 HPV 检测为阳性,则需要每年重复进行联合检测。

HPV16/18 分型:有助于更好的对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

事实上,采用 HPV 检测进行筛查给临床会带来一些新的困惑和质疑,比如,细胞学阴性、HPV 阳性的状况可否被视为「新的 ASCUS」?临床上该如何进行后续的管理?欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织(EUROGIN)在 2008 年提出的宫颈癌防治策略中,设想通过 HPV16/18 基因分型、p16 或其它生物标记物,对细胞学阴性、HPV 阳性的人群进行分流,早期发现高风险人群。

一项美国最大型的宫颈癌筛查临床研究(47,208 名女性参与、持续 5 年)——ATHENA 研究发现:细胞学漏诊的高度宫颈上皮内瘤病变中,有 1/3 为 HPV16 和/或 HPV18 阳性。细胞学阴性但 HPV16 阳性的女性,发生 CIN2 以上病变的风险为 13.6%,亦即平均每 8 个人中就有 1 人被细胞学漏诊的 CIN2 及更高级别病变。

细胞学阴性但 HPV18 为阳性的女性,发生 CIN2 以上病变的风险为 7%。细胞学 ASC-US、高风险 HPV 群组阳性者发生 CIN2 及更高级别病变的风险,与 HPV16 和/或 18 阳性但细胞学阴性者的风险相当,应该立即进行阴道镜检查。所以,在筛查中结合 HPV16/18 基因分型,可以更好的对风险进行分层管理。

2013 年 ASCCP 新版指南也特别提出要对细胞学阴性、HPV 阳性的 30 岁以上女性进行 HPV16/18 基因分型检测(见下图),以及时发现细胞学正常结果中存在 CIN 的高危人群,以及意义未明的不典型鳞状细胞(AS-CUS)中需要更密切随访的人群。

30 岁以上,细胞学阴性、HPV 阳性的女性如何进行管理

HPV DNA 检测:有效分流 ASCUS 与 LSIL

ASCUS 是临床医生和细胞学技术人员及受检者遇到的最大困惑。其数量大且去向不明,较难确认是正常,抑或已经出现 CIN。在美国,ASCUS 和 LSIL 的发生率达 1.6—7.7 %,其中 15%—30% 是 CIN 2/CIN 3。可见 ASCUS 和 LSIL 也是一个不容忽视的问题,对于 ASCUS 和 LSIL 进行分流非常必要。

针对 ASCUS 和 LSIL 的分流检测,目前有三种常用方法:

1、直接阴道镜检联合活检。这种方法不仅加重费用,还会对身体产生创伤,不适合大范围推广;

2、重复细胞学追踪,受检者需要在第 12、18、24 个月时进行多次活检,但对于大多数可能正常的患者,复查细胞学会耗费很多时间,加重经济和精神负担;

3、HPV DNA 检测是被公认为最有效的检测方法。较之阴性患者,HPV 阳性患者发生 CIN1 的机会高 3.8 倍,发生 CIN2 和 CIN3 的机会高 12.7 倍。HPV 阳性能预测不同级别 CIN 的发生,早期发现重度鳞状上皮内病变(HSIL),减轻病人焦虑, 降低重复检查的花费。

HPV DNA 检测:指导 CIN 处理、治疗及术后随诊

作为宫颈癌及其癌前病变 CIN 的主要病因,HPV 的持续感染率和宫颈病变程度呈正相关。对 CIN 1、CIN 2、CIN 3 患者中,处理的方式不尽相同。临床上对于 CIN1 患者基本认为可以不予治疗,还存在着困惑和争议。CIN1 的逆转、持续及进展分别为 60%、30% 及 10%。由于进展很慢,发展为浸润癌的机会很小 (<1%),很可能导致过度治疗,从卫生经济学上也是不必要的。

诚然,CIN1 的确有发展为 HSIL 和宫颈癌的潜在危险,通过 HPV DNA 检测可以帮助确定高风险的患者。而 CIN2 是 CIN1 到 CIN3 的过渡状态,HPV 阳性与 HPV 阴性会使 CIN2 的转归有很大区别,对临床决策有重要的参考价值。

此外,HPV DNA 检测在 CIN 患者的治疗及术后随诊中也起着重要作用。尽管对于 CIN 合理的、成功的治疗率可达到 90%—95%,但经过治疗之后,复发率仍有 10%。这些 CIN 患者未来 8 年内发展为宫颈癌的机会是普通人的 4-5 倍,其最大的危险来自治疗不当(残留)或是多灶性疾病复发。

但切缘是否「干净」也并不是预测的良好指标,切缘「干净」者也可能出现残留和复发,所以患者需要继续随诊的同时还要检测 HPV。常规要求 CIN 治疗后 4—6 个月进行第一次复查,6—12 个月后再进行随访和检查。

根据 2012 年 ASCCP/ACS/ASCP 的报告:对于 HPV 检测方法的评估,应以 CIN2 和 CIN3 作为研究判定终点。HPV 检测 CIN2+和 CIN3+的敏感度应该 ≥ 90%,并建议不要将未经临床验证的 HPV 检测用于宫颈癌筛查。

如果说 HC2( Hybrid Capture ) 开始了一场 HPV 检测及提高妇女健康和防治宫颈癌的革命,那么新方法 cobas 4800 HPV DNA 检测,则是推动了宫颈癌筛查技术的新进展。

可同时提供 HPV16、18 分型结果和其他 12 个高风险 HPV 亚型汇总的结果,并具备经临床验证的判定标准(cut-off 值)和全自动化检测平台,在大样本筛查中具有独特优势,临床表现和重复性也符合当前对 HPV 检测的要求。该检测已获得美国 FDA、欧盟 CE 认证和中国 SFDA 批准,在宫颈癌筛查及诊疗领域将拥有广阔的应用前景。

编辑: 冯志华

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