陈蔚琳教授:维生素 D 与复发性流产|2019妇产年会

2019-11-12 15:00 来源:丁香园 作者:谢小倩 整理
字体大小
- | +

大部分医生都知道维生素 D 与骨质疏松、佝偻病相关,其实维生素 D 与复发性流产还有关联。在中华医学会妇产科学分会第十四次全国妇产科学学术会议上,来自北京协和医院的陈蔚琳教授从四个方面介绍了维生素 D 与复发性流产的关系。

VitD 简述

维生素 D 是一种脂溶性维生素,分为维生素 D3 和维生素 D2。人体内的维生素 D 主要来源于晒太阳,皮肤转换。其次是饮食补充。25-羟维生素 D 是血液中主要存在的形式,可以检测得到,无活性;具有活性的维生素 D 是 1,25-二羟维生素 D,但是,目前不能被检测。

2011 年美国内分泌学会临床实践指南指出,血清中的 25(OH)D 水平在 30ng/mL 以上为正常,<20ng/mL 为维生素 D 缺乏,在 20-30ng/mL 之间为维生素 D 不足。

维生素 D 缺乏的危害,除了骨质疏松、佝偻病,还有心血管疾病、多发硬化及自身免疫疾病、慢性感染、肿瘤、糖尿病,还与不良妊娠结局相关。

与维生素 D 缺乏相关的不良妊娠结局包括:

复发性流产

先兆子痫

妊娠期糖尿病

胎儿生长受限

早产

母亲感染

VitD 在妊娠免疫发生中的作用

维生素 D 在复发性流产中的作用主要是通过参与妊娠免疫。妊娠免疫从胚胎着床开始便出现,直至妊娠终止。这个过程中,在母胎界面的胎盘和蜕膜中发生维生素 D 的转换,这种转换完以后的有活性的维生素 D 有两大作用:

①  促进母胎界面的免疫抑制:

调节 T 细胞,B 细胞,巨噬细胞,树突状细胞的分化和功能,调节母胎界面的免疫反应和炎性反应

②  调节胎盘激素的分化和产生:

hCG、hPL、雌激素和孕酮

复发性流产的病因有很多,而免疫功能异常在复发性流产中占了非常重要的比例。很多找不到原因的复发性流产其实是和免疫相关。目前关于生殖免疫领域的研究和争论非常多,比较肯定的免疫因素是自身抗体,比如抗磷脂抗体、SLE 相关抗体;比较不确定的、争议还比较多的是关于同种免疫。同种免疫涉及 Th1/Th2/Treg/Th17 细胞、NK 细胞、白细胞抗原等介导的母胎界面免疫失衡和细胞免疫。

关于细胞免疫,简单地理解为生死大战。

一大平衡是 T 辅助细胞:Th2 细胞主导胎儿生存,Th1 细胞主导死亡。另一大平衡是关于调节细胞和 17 型 T 辅助细胞:Treg 细胞是主导生存的,Th17 细胞主导死亡。它们所产生的细胞因子如图所示。

细胞因子在临床中有些是可以检测的。我们查了细胞因子,我们看什么?——是要看以 Th2 细胞为主,还是以 Th1 细胞为主。是以 Treg 细胞为主,还是以 Th17 细胞为主。通过这些细胞因子,我们就可以看出来。这是在临床上看检验单时可以获得的信息。

活性维生素 D 在母胎界面中促进 Th2 和 Treg 细胞的功能,是支持胚胎存活的。

VitD 缺乏与复发性流产的相关性证据

1.  复发性流产患者维生素 D 水平低于正常对照,维生素 D 缺乏者更多;

2. 复发性流产且维生素 D 缺乏者表现为免疫抑制:Th1 及 Th17 优势,NK 细胞增加;

3. 补充维生素 D 后机体免疫状态发生了向免疫耐受逆转;

4. 孕期补充维生素 D 可对妊娠丢失可能有减少:

埃及的一项随机对照研究:

实验组:20 例复发性流产孕期使用叶酸、低分子肝素、黄体酮及维生素 D3

对照组:20 例复发性流产孕期使用叶酸、低分子肝素、黄体酮

结果:实验组的妊娠丢失率较对照组低 15%,但无统计学意义。INF-γ在实验组明显下降。可能需要更大样本的前瞻性研究。

VitD 的补充

维生素 D 药物的选择

1. 维生素 D3(胆钙化醇):生物利用度高,推荐使用。有胶囊和针剂,胶囊制剂有 400U、800U、1000U、2000U、5000U、1 万 U 和 5 万 U 等剂型。

2. 维生素 D2(麦角钙化醇):生物利用度较低。胶囊制剂:400U、5 万 U;口服液:8000U/mL。

3. 维生素 D(两者混合)

补充维生素 D 与血 25(OH)D 水平上升的关系

对于吸收能力正常的患者,每补充 100U(2.5 μg)维生素 D3,血清 25(OH)D 水平浓度增加 0.7-2.0ng/mL(1.75-2.5nmol/L)。基线 25(OH)D 水平越低,增幅越大。25(OH)D 浓度上升超过 40ng/mL(100nmol/L) 时增幅下降。因此,不容易会出现维生素 D 中毒。

维生素 D 缺乏怎么补?

严重缺乏者 [25(OH)D<10ng/mL],初始剂量 5 万 U,一周一次,连用 6-8 周;

缺乏者 [25(OH)D 10-20ng/mL],每日 800-1000U;

不足者 [25(OH)D 20-30ng/mL),每日 600-800U;

三个月后评估 25(OH)D>30ng/mL,维持量 1000-1500U/天。

会不会补过量?

维生素 D 过量的表现:高钙血症和高钙尿症,意识模糊、多尿、烦渴、厌食、呕吐和肌无力症状。

当 25-羟维生素 D>88ng/mL(220nmol/L)时才会出现。

维生素 D 的安全上限为 4000U/天。

孕期维生素 D 补充的协会意见

最佳血清 25-羟维生素 D 水平不清楚,但至少应为 20ng/mL(50nmol/L)。

育龄期女性包括处于妊娠期和哺乳期的女性,建议的 RDA 为 600U/天。(IOM, ACOG)

对于维生素 D 缺乏者补充维生素 D 1000-2000U/天是安全的,维持血液 25-羟维生素 D 水平>30ng/mL 可能是必需的。(ACOG, TES)

IOM 美国医学研究院;TES 美国内分泌学会;ACOG 美国妇产科学会

总结

1,25-二羟维生素 D 除经典的调节钙磷及骨代谢作用外,还是一种免疫调节激素,通过调节激素分泌、免疫功能、细胞分化和细胞增殖,促进固有免疫,抑制适应性免疫;

维生素 D 缺乏可影响母胎界面及外周血的免疫细胞及细胞因子,与复发性流产的发生有相关性,但仍需进一步证实。

补充维生素 D 对复发性流产患者母婴结局的改善作用有待进一步证实。

参考资料:Ibrahim Z M , Madany E H , Abdel Aal R M , et al. Role of 1,25-dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as immunomodulator in recurrent missed miscarriage[J]. Middle East Fertility Society Journal, 2013, 18(3):171-176.

编辑: 李静

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

网友评论