大部分医生都知道维生素 D 与骨质疏松、佝偻病相关，其实维生素 D 与复发性流产还有关联。在中华医学会妇产科学分会第十四次全国妇产科学学术会议上，来自北京协和医院的陈蔚琳教授从四个方面介绍了维生素 D 与复发性流产的关系。
VitD 简述
维生素 D 是一种脂溶性维生素，分为维生素 D3 和维生素 D2。人体内的维生素 D 主要来源于晒太阳，皮肤转换。其次是饮食补充。25-羟维生素 D 是血液中主要存在的形式，可以检测得到，无活性；具有活性的维生素 D 是 1,25-二羟维生素 D，但是，目前不能被检测。
2011 年美国内分泌学会临床实践指南指出，血清中的 25(OH)D 水平在 30ng/mL 以上为正常，＜20ng/mL 为维生素 D 缺乏，在 20-30ng/mL 之间为维生素 D 不足。
维生素 D 缺乏的危害，除了骨质疏松、佝偻病，还有心血管疾病、多发硬化及自身免疫疾病、慢性感染、肿瘤、糖尿病，还与不良妊娠结局相关。
与维生素 D 缺乏相关的不良妊娠结局包括：
复发性流产
先兆子痫
妊娠期糖尿病
胎儿生长受限
早产
母亲感染
VitD 在妊娠免疫发生中的作用
维生素 D 在复发性流产中的作用主要是通过参与妊娠免疫。妊娠免疫从胚胎着床开始便出现，直至妊娠终止。这个过程中，在母胎界面的胎盘和蜕膜中发生维生素 D 的转换，这种转换完以后的有活性的维生素 D 有两大作用：
① 促进母胎界面的免疫抑制：
调节 T 细胞，B 细胞，巨噬细胞，树突状细胞的分化和功能，调节母胎界面的免疫反应和炎性反应
② 调节胎盘激素的分化和产生：
hCG、hPL、雌激素和孕酮
复发性流产的病因有很多，而免疫功能异常在复发性流产中占了非常重要的比例。很多找不到原因的复发性流产其实是和免疫相关。目前关于生殖免疫领域的研究和争论非常多，比较肯定的免疫因素是自身抗体，比如抗磷脂抗体、SLE 相关抗体；比较不确定的、争议还比较多的是关于同种免疫。同种免疫涉及 Th1/Th2/Treg/Th17 细胞、NK 细胞、白细胞抗原等介导的母胎界面免疫失衡和细胞免疫。
关于细胞免疫，简单地理解为生死大战。
一大平衡是 T 辅助细胞：Th2 细胞主导胎儿生存，Th1 细胞主导死亡。另一大平衡是关于调节细胞和 17 型 T 辅助细胞：Treg 细胞是主导生存的，Th17 细胞主导死亡。它们所产生的细胞因子如图所示。
细胞因子在临床中有些是可以检测的。我们查了细胞因子，我们看什么？——是要看以 Th2 细胞为主，还是以 Th1 细胞为主。是以 Treg 细胞为主，还是以 Th17 细胞为主。通过这些细胞因子，我们就可以看出来。这是在临床上看检验单时可以获得的信息。
活性维生素 D 在母胎界面中促进 Th2 和 Treg 细胞的功能，是支持胚胎存活的。
VitD 缺乏与复发性流产的相关性证据
1. 复发性流产患者维生素 D 水平低于正常对照，维生素 D 缺乏者更多；
2. 复发性流产且维生素 D 缺乏者表现为免疫抑制：Th1 及 Th17 优势，NK 细胞增加；
3. 补充维生素 D 后机体免疫状态发生了向免疫耐受逆转；
4. 孕期补充维生素 D 可对妊娠丢失可能有减少：
埃及的一项随机对照研究：
实验组：20 例复发性流产孕期使用叶酸、低分子肝素、黄体酮及维生素 D3
对照组：20 例复发性流产孕期使用叶酸、低分子肝素、黄体酮
结果：实验组的妊娠丢失率较对照组低 15%，但无统计学意义。INF-γ在实验组明显下降。可能需要更大样本的前瞻性研究。
VitD 的补充
维生素 D 药物的选择
1. 维生素 D3（胆钙化醇）：生物利用度高，推荐使用。有胶囊和针剂，胶囊制剂有 400U、800U、1000U、2000U、5000U、1 万 U 和 5 万 U 等剂型。
2. 维生素 D2（麦角钙化醇）：生物利用度较低。胶囊制剂：400U、5 万 U；口服液：8000U/mL。
3. 维生素 D（两者混合）
补充维生素 D 与血 25(OH)D 水平上升的关系
对于吸收能力正常的患者，每补充 100U（2.5 μg）维生素 D3，血清 25(OH)D 水平浓度增加 0.7-2.0ng/mL(1.75-2.5nmol/L)。基线 25(OH)D 水平越低，增幅越大。25(OH)D 浓度上升超过 40ng/mL(100nmol/L) 时增幅下降。因此，不容易会出现维生素 D 中毒。
维生素 D 缺乏怎么补？
严重缺乏者 [25(OH)D＜10ng/mL]，初始剂量 5 万 U，一周一次，连用 6-8 周；
缺乏者 [25(OH)D 10-20ng/mL]，每日 800-1000U；
不足者 [25(OH)D 20-30ng/mL），每日 600-800U；
三个月后评估 25(OH)D＞30ng/mL，维持量 1000-1500U/天。
会不会补过量？
维生素 D 过量的表现：高钙血症和高钙尿症，意识模糊、多尿、烦渴、厌食、呕吐和肌无力症状。
当 25-羟维生素 D＞88ng/mL（220nmol/L）时才会出现。
维生素 D 的安全上限为 4000U/天。
孕期维生素 D 补充的协会意见
最佳血清 25-羟维生素 D 水平不清楚，但至少应为 20ng/mL(50nmol/L)。
育龄期女性包括处于妊娠期和哺乳期的女性，建议的 RDA 为 600U/天。（IOM, ACOG）
对于维生素 D 缺乏者补充维生素 D 1000-2000U/天是安全的，维持血液 25-羟维生素 D 水平＞30ng/mL 可能是必需的。（ACOG, TES）
IOM 美国医学研究院；TES 美国内分泌学会；ACOG 美国妇产科学会
总结
1,25-二羟维生素 D 除经典的调节钙磷及骨代谢作用外，还是一种免疫调节激素，通过调节激素分泌、免疫功能、细胞分化和细胞增殖，促进固有免疫，抑制适应性免疫；
维生素 D 缺乏可影响母胎界面及外周血的免疫细胞及细胞因子，与复发性流产的发生有相关性，但仍需进一步证实。
补充维生素 D 对复发性流产患者母婴结局的改善作用有待进一步证实。
参考资料：Ibrahim Z M , Madany E H , Abdel Aal R M , et al. Role of 1,25-dihydroxyvitamin D (vitamin D3) as immunomodulator in recurrent missed miscarriage[J]. Middle East Fertility Society Journal, 2013, 18(3):171-176.
