PARP 抑制剂治疗卵巢癌相关研究
摘要 5505
尼拉帕利联合贝伐珠单抗对比尼拉帕利单药治疗铂敏感复发性卵巢癌：一项随机、对照无化疗研究-NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24
J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5505)
Mansoor Raza Mirza
（刘国臣 译）
背景
铂敏感复发性卵巢癌（PSROC）的标准治疗主要是以铂类为基础的化疗±贝伐珠单抗。但是，这种疗法很难达到治愈，并且其毒性较重。贝伐珠单抗（BEV）和 PARP 抑制剂（PARPi）对铂敏感复发性卵巢癌都有一定疗效。临床前期研究也显示出两种药物联合的疗效增强。这是尼拉帕利联合贝伐珠单抗对比尼拉帕利单药治疗铂敏感复发性卵巢癌随机临床研究的理论基础，不管患者前期用过几线化疗。
方法
在这项随机、非盲 2 期临床研究中，对有可测量病灶的、病理类型为高级别浆液性腺癌或子宫内膜样腺癌的铂敏感复发性卵巢癌患者 1:1 随机分组，分别接受尼拉帕利单药（300 mg，每日一次）或尼拉帕利（300 mg，每日一次）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg IV，每三周一次）治疗，直至肿瘤进展。研究的主要终点为无进展生存（PFS）。分层因素包括同源重组修复缺陷（HRD）（MyChoice HRD 检测）状态和无化疗间期（CFI）（6-12 个月对比＞12 个月）。研究允许进行贝伐珠单抗一线维持治疗。临床试验注册号：NCT02354131。
结果
97 例患者中，48 例随机至尼拉帕利单药，49 例随机至无化疗联合用药组。和尼拉帕利单药相比，联合用药组的 PFS 显著延长（中位 PFS：11.9 vs 5.5 月，HR：0.35,95%CI：0.21 vs 0.57，P＜0.001）。亚组分析：HRD 阳性患者（54 例）HR 0.36（CI：0.18～0.69），HRD 阴性患者（43 例）HR 0.47（CI：0.24～0.95）；gBRCA 突变患者（34 例）HR 0.53（CI：0.23-1.21），无 gBRCA 突变患者（63 例）HR 0.33; CI, 0.18-0.61)；CFI 6～12 个月患者（38 例）HR, 0.29 (CI, 0.14 to 0.62)，CFI＞12 个月患者（59 例）HR, 0.42; (CI, 0.22 to 0.80)。除了高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%）外，两组未发现治疗相关的 3-4 度急性毒性反应差别。患者生活质量采用 EORTC QLQ-C30 和 OV28 评估两组类似。
结论
尼拉帕利单药和联合用药对铂敏感复发性卵巢癌均表现出可观的疗效。无论 HRD 状态和无化疗间期长短，和尼拉帕利单药相比，尼拉帕利和贝伐珠单抗无化疗联合用药均显著提高了铂敏感复发性卵巢癌患者的 PFS。
摘要 5506
奥拉帕利单药对比化疗在 BRCA 胚系突变的铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效：SOLO3 三期临床试验结果
J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5506)
Richard T
（曹俊雅 译）
背景
在一项对比奥拉帕利（200 或 400 mg bid，每剂量组 n＝32）与聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD，n＝33）的二期随机临床试验中，对于初始化疗后 12 个月内复发的 BRCA 胚系突变卵巢癌患者，奥拉帕利显示出良好的疗效（Kaye et al. JCO 2012）。然而，这项研究得出的 PLD 疗效优于既往报道。因此，我们在 BRCA 胚系突变卵巢癌患者中进行了针对奥拉帕利和非铂类化疗的验证性非盲三期临床试验。
方法
患者按 2:1 随机分组至奥拉帕利（300 mg bid）组或化疗组（由医生决定方案：紫杉醇 [P；80 mg/m2 D1，D8，D15，D22 q4w]，或拓扑替康 [T；4 mg/m2 D1，D8，D15 q4w]，或吉西他滨 [G；1000 mg/m2 D1，D8，D15 q4w] 或 PLD [50 mg/m2 D1 q4w]），治疗直至疾病进展。分层因素：治疗方案，既往化疗线数（2-3 线对比 4 线以上）以及无铂间期（6-12 月对比 12 月以上）主要终点：客观缓解率（ORR；使用独立中心盲法评估 [BICR]）。次要终点：无进展生存期（PFS）及治疗安全性。临床试验注册号：NCT02282020。
结果
266 名 BRCA 胚系突变铂敏感复发患者随机入组（奥拉帕利，n = 178；化疗 n = 88 [PLD, n = 47; P, n = 20; G, n = 13; T, n = 8]），其中化疗组 12 人在接受治疗前退组，223 名患者（84%）有可评估的病灶。ORR 分别为 72%（奥拉帕利）和 51%（化疗）（OR 2.53，95% CI 1.40–4.58；P = 0.002)。BICR 评估的 PFS 的风险比（HR）为 0.62（奥拉帕利 vs 化疗，95% CI 0.43–0.91；P = 0.013；中位生存时间分别为 13.4 月和 9.2 月)，而研究者评估的 HR 为 0.49（95% CI 0.35–0.70；P<0.001；中位生存时间分别为 13.2 月和 8.5 月）。
奥拉帕利组最常见的不良事件为恶心（65% vs 化疗 34%）及贫血（50% vs 化疗 25%），化疗组则为手足综合征（PPE；36% vs 奥拉帕利 1%）及恶心。研究中最常见的三级及以上不良事件为贫血（奥拉帕利 21% vs 化疗 0），手足综合征（奥拉帕利 0 vs 化疗 12%）及中性粒细胞减少（奥拉帕利 6% vs 化疗 11%），严重不良事件的发生率分别为 24%（奥拉帕利）和 18%（化疗），而不良事件造成治疗终止的比例分别为 7%（奥拉帕利）和 20%（化疗）。
结论
以 ORR 和 PFS 为评价指标，对 BRCA 胚系突变的铂敏感复发卵巢癌患者，奥拉帕利单药治疗相较化疗显示出显著增加的临床获益，没有出现新的安全性问题。
摘要 5507
随机Ⅱ期 CLIO 研究：奥拉帕利单药治疗 vs 化疗治疗铂耐药复发卵巢癌患者
J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 5507)
Adriaan Vanderstichele
（刘志民 译）
背景
CLIO 研究（NCT02822157）旨在评估奥拉帕利单药对比标准化疗用于铂耐药（末次铂类治疗后 6 个月内复发）的卵巢癌患者（PROC）。
方法
入组患者需具有可测量病灶且既往接受过 ≥ 1 线化疗方案，按 2∶1 随机分配，分别给予奥拉帕利（OLA）单药（300 mg，片剂，bid）或医生选择的化疗方案（多柔比星脂质体 40 mg/m2，q4w；托泊替康 1.25 mg/m2，d1-5，q3w；紫杉醇 80 mg/m2，d1、d8、d15，q3w；吉西他滨 1000 mg/m2，d1、d8、d15，q4w）。主要终点为按 RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率（ORR）。所有患者的 gBRCA 突变状态已知。疾病控制率（DCR）定义为疗效至少持续 12 周。临床试验注册号：NCT02822157。
结果
100 例铂耐药卵巢癌患者按 2∶1 随机分配进入奥拉帕利单药组（N = 67）或化疗组（N = 33）。既往的中位治疗线数为 3（范围：1～8）。ORR（未确认的）：奥拉帕利单药组为 18%（12/67），化疗组为 6%（2/33）。奥拉帕利单药组的 ORR: 在 gBRCA 突变患者中和 gBRCA 野生型患者中分别为 38%（5/13）和 13%（7/54）。值得注意的是，2 例 gBRIP1 突变的患者对奥拉帕利治疗无反应。DCR：奥拉帕利单药组为 35.8%（24/67），化疗组为 42%（14/33）。
奥拉帕利单药组的 DCR: 在 gBRCA 突变患者和 gBRCA 野生型患者中分别为 62%（8/13）和 30%（16/54）。奥拉帕利单药组和化疗组的中位疗效持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）相似：DOR 分别为 5.4 个月和 4.5 个月；PFS 分别为 2.9 个月和 3.4 个月。奥拉帕利单药组和化疗组中 ≥ 3 级治疗相关不良事件发生率分别为 60% 和 52%。体细胞 HRR 突变分析正在进行中，不久将会呈现。
结论
在铂耐药卵巢癌患者中（包括 gBRCA 野生型患者），奥拉帕利单药较化疗显示出更高的缓解率。与 HRR 突变相关的临床终点分析仍在进行中，不久将会报告。
史庭燕博士点评
这三项针对复发卵巢癌的靶向治疗研究的主题几乎不约而同地「put away chemotherapy」，5505 甚至在方案设计里就去除了化疗，三个研究的首要终点事件都是客观缓解率 ORR 或无疾病进展率 PFS。5506 和 5507 在特定人群中，奥拉帕利较单药化疗的 ORR 似乎有所增加，但是 5506 的研究设计中，对照组采用非铂单药化疗，而不是采用铂敏感复发的标准化疗方案（铂为基础的联合化疗）。再看 5505，两个靶向药物联用，相较于尼拉帕利单药，尽管 PFS 获益，且生活质量无差别，但如果与铂敏感复发的标准治疗（铂为基础的联合化疗）相比，是否能获益呢？
值得思考和理性看待的问题：
1. ORR 与 PFS 获益能否转化为 OS 的获益？
2. 在发展中国家应用如何考虑经效比？
3.「去化疗」可能尚为时过早。
专家简介：
史庭燕
肿瘤学博士，复旦大学附属中山医院妇产科副主任医师。上海市医师协会妇科肿瘤学医师分会委员，中国医促会妇产科分会妇科肿瘤多学科专科学组委员，首届中国研究型医院学会妇科肿瘤专业委员会青年委员。
主要研究方向：妇科肿瘤的临床与转化性研究。主持国家自然基金青年基金一项、院级临床研究一项；以第一作者或通讯作者发表妇科肿瘤相关 SCI 论文十余篇，总影响因子 70 余分。目前担任国际多中心卵巢癌 SUNNY 临床研究转化性研究的共同研究者（Co-PI），国内多中心复发性卵巢癌临床研究的 Sub-PI，单中心二次复发卵巢癌临床研究的 PI。2016 年作为全球 2 名青年学者之一，受邀和资助参加国际妇科肿瘤协助组 GCIG 转化性研究头脑风暴闭门会议，并作为共同第一作者执笔撰写《妇科肿瘤转化性研究的实施与协调——GCIG 共识》。
