菲凡医讯 | 妊娠期间使用依诺肝素对胎儿的安全性:基于人群的回顾性队列研究

2018-09-28 15:07 来源:丁香园 作者:菲凡心苑
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妊娠的妇女通常处于高凝状态,血栓风险较高。妊娠期间,凝血因子升高相关纤溶活性降低 1。基于上述两个原因,妊娠妇女血栓栓塞事件风险是非妊娠妇女的 4-10 倍 1-3。妊娠期高血压妇女流产和妊娠并发症的风险较高,包括先兆子痫,胎盘早剥和宫内生长迟缓(IUGR)4-5。 因此,经常推荐预防性抗凝治疗孕妇易栓症。易栓症产妇更易发生流产和妊娠相关并发症 [包括先兆子痫,胎盘早剥和宫内生长受限(IUGR)],因此常推荐对易栓症妇女进行预防性抗凝治疗。

近来,低分子肝素(LMWH),特别是依诺肝素在怀孕期间常被用于预防反复流产和胎盘血管并发症 6-7。尽管依诺肝素似乎不能穿过人胎盘,但它可能在理论上通过与滋养层和胎盘血管的相互作用影响胚胎和胎儿的发育。 在一些临床研究中,认为需要调查其增加的出血倾向是否对于胎儿是一种风险。特别重要的是,依诺肝素的给药条件本身会增加胎儿的风险(适应症偏倚),并可能混淆依诺肝素安全性的评估,需要进行大规模的流行病学研究评估其安全性。因此,Shlomo M 等进行了一项回顾性队列研究旨在评估怀孕期间使用依诺肝素对胎儿的安全性。

这项在以色列进行的研究纳入了其 Clalit 卫生医疗服务中 1998 年 1 月 1 日到 2009 年 12 月 31 日间 114,957 名妊娠妇女,其中 1237 名因医疗原因终止调查研究。对符合纳入标准的 109,473 名妊娠妇女进行分析,其中 108,302 名为单胎分娩,1171 名终止妊娠。共有 418 名妇女在妊娠的前三个月里接受依诺肝素治疗,相应未接受治疗的妇女为 109,055 人。572 名妇女妊娠晚期接受依诺肝素治疗,相应未接受治疗的妇女为 107,342 名; 317 名妇女在第一和第三孕期接受依诺肝素治疗。排除年龄大于 45 岁或小于 15 岁、孕 27 周终止妊娠、使用其他抗凝药物、服用叶酸拮抗剂、被诊断为易栓症以及多胎产妇。

依诺肝素并不增加婴儿低体重、低 Apgar 评分以及出血风险,且降低围产期死亡风险

共有 6395 名婴儿(5.8%)发生至少一种主要畸形。 其中 906(14.2%)名为中枢神经系统畸形,2715 名为(42.5%)心血管畸形,343 名为(5.8%)胃肠畸形,874 名(14.7%)为泌尿生殖系畸形,1593 名(26.7%)为肌肉骨骼畸形。 前三个月治疗组中主要畸形的总体发生率(8.1%)高于未治疗组(5.8%; 未校正 OR 1.4, 95% CI 1.0-2.0)。然而,经校正潜在的相关因素后,未发现两者具有显著相关性 [校正 OR(aOR)1.2, 95% CI 0.8-1.7]。 此外,在依诺肝素和其他主要畸形亚类之间未发现关联(详见表 1)。前三个月使用限定日剂量(DDD)与主要畸形之间未发现剂量反应。第三孕期使用依诺肝素没有发现增加低出生体重或极低出生体重婴儿的风险(分别为 aOR 1.1, 95% CI 0.8-1.4 和 aOR 0.8, 95% CI 0.4-2.0),也未发现增加出生后第 1 分钟和第 5 分钟时的 Apgar 评分低的相关风险(分别为 aOR 0.7, 95% CI 0.5-1.0 和 aOR 0.9, 95% CI 0.4-1.8)同时,也未发现增加婴儿出血风险(aOR 1.4, 95% CI 0.4-4.4)。另一方面,观察到围产期死亡风险明显降低(aOR 0.6, 95% CI 0.1-2.9)(详见表 2)。

图1.png

表 1 妊娠早期接受依诺肝素治疗后主要先天性畸形的比值比(OR;校正和未校正)

注:a 对所有结局的 OR 均经产妇年龄,种族,胎次,妊娠前糖尿病,反复流产和出生 / 终止妊娠年份校正;对 CNS、CVS 和总主要先天畸形的 OR,还经心脏病发病率和围产期死亡病史校正;CNS 畸形的 OR 增加对叶酸用量的校正。

图2.png

表 2 第三孕期使用依诺肝素治疗后出生后不良结局的比值比(OR;校正和未校正)

使用倾向评分匹配法进行二次分析也未发现前三个月接受依诺肝素治疗增加主要畸形风险 (OR 0.99, 95% CI 0.64-1.49); 同时,倾向评分匹配分析显示孕晚期使用依诺肝素治疗降低但不显著降低死亡率 (OR 0.40, 95% CI 0.12-1.04); 在敏感性分析中,孕晚期使用依诺肝素与围产期死亡率之间具有显着的保护性关联 (OR 0.67, 95% CI 0.15-3.03, p = 0.61) 。

怀孕期间使用依诺肝素不会增加严重畸形的风险, 并且在第三孕期使用依诺肝素是安全的。

相关文献

1.Brenner B. Thromb Res.2004;114(5):409-14.

2.Heit JA, et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41(1):3-14.

3.Heit JA,et al. Ann Intern Med. 2005;143(10):697.

4.Reece EA, et al. Am J Obstet Gynecol.1990;163(1):162-9.

5.Branch DW, et al. Obstet Gynecol. 1989;73(4):541-5.

6.Gris J-C, et al. Thromb Haemost. 2010;104(4):771-9.

7.Gris J-C, et al. Thromb Haemost. 2011;106(6):1053-61.

8.Shlomo M, et al. Drug Saf. 2017 Nov;40(11):1147-1155.  

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编辑: 徐沛沛

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