大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌可产生超广谱β-内酰胺酶，β-内酰胺酶能裂解青霉素和头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环，使其变成无抗菌活性的物质从而产生耐药。据美国 CDC 2011 年统计数据显示，产超广谱β-内酰胺酶细菌每年导致至少 26000 例感染、1700 例死亡，已引起全球公共卫生系统的广泛关注。
目前使用美罗培南等碳青霉烯类抗生素作为治疗这类感染的首选，而这也导致日渐出现选择性耐碳青霉烯类的革兰阴性菌，成为当前抗生素耐药问题的最大威胁。解决这一难题的策略之一是使用替代药物，如哌拉西林-他唑巴坦。该药添加了β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦，体外实验证实可以对耐头孢曲松的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌血流感染有效。
但不同观察性研究对该方案的疗效结果仍存争议。为此，昆士兰大学医学院临床研究中心 Paterson 等开展了一项多中心随机对照非劣效性试验，旨在判断哌拉西林-他唑巴坦治疗头孢曲松不敏感的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染患者，其疗效是否不差于美罗培南。研究结果并不支持使用哌拉西林-他唑巴坦治疗这类感染。该结果于近期发表在 JAMA 杂志上。现将主要内容编译如下。
该研究自 2014.2～2017.7 从 9 个国家、26 个中心招募患者。入组标准包括：成年患者（≥ 18 岁；新加坡 ≥ 21 岁），1 次及以上血培养为大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌阳性，且对头孢曲松或头孢噻肟不敏感，但仍对哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南敏感，患者于初次血培养 72 小时内被随机分组，主治医生同意患者入组。
排除标准包括：对试验药物或该类抗生素过敏，预计无法存活超过 96 小时，无治疗意愿，多重细菌感染的菌血症，既往参加过临床试验，妊娠期或哺乳期，需要联合应用其他有抗革兰阴性菌活性的抗生素。
研究筛选了 1646 例患者，共纳入 391 例，平均年龄 66.5 岁，女性占 47.8%。按 1:1 随机将患者分配为使用哌拉西林-他唑巴坦静脉给药（4.5 g q6 h, n = 188 例），或使用美罗培南（1 g q8 h, n = 191 例）。药物治疗时间为 4 天至 14 天，依据主治医师判断治疗时间。随机分组后观察的主要结局为 30 天全因死亡率。非劣效性比较范围定为 5%。
研究结果显示：
1. 99.7%（378/379）完成临床试验，并接收了主要结局评估。哌拉西林-他唑巴坦组 30 天死亡率为 12.3%（23/187）；美罗培南组 30 天死亡率为 3.7%（7/191）。
2. 哌拉西林-他唑巴坦组发生非致死性严重不良事件比例为 2.7%（5/188）；美罗培南组为 1.6%（3/191）。
研究结论认为，在大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌血流感染且对头孢曲松耐药者中，哌拉西林-他唑巴坦在 30 天死亡率结局方面并不优于美罗培南。因此，该研究结果不支持使用哌拉西林-他唑巴坦之类此类感染。
但该研究尚存在以下局限性可能影响试验结果的解读：
1. 血培养和药敏试验的处理过程存在不可避免的延迟，这意味着经验性治疗给药不受研究人员的控制。
2. 患者即使被随机分配使用哌拉西林-他唑巴坦，也有 20.1%（76/379）患者接受一种碳青霉烯类药物（如厄他培南）的降级治疗（随机分组治疗后第 5 天允许给药）。
3. 是否控制了复杂血流感染患者的感染源不得而知，这有可能影响患者死亡率。
4. 存在地域局限性。尽管该研究来自多个中心，但只有 2 例患者来自北美（加拿大），因此研究结果可能不具备在美国的可推广性。
5. 鉴于研究入组需经过主治医生同意，因此可能出在选择患者的偏倚。
6. 统计方法上，由于缺乏针对临床与微生物学缓解情况的变量，而是通过最终观察来推算，可能使次级观察终点出现偏倚
7. 由于该研究非盲法设计，研究人员事先知道患者治疗方案，可能存在医生认为治疗失败而过早停用哌拉西林-他唑巴坦的情况，从而导致研究结果偏倚。
