恶性肿瘤的女性患者我们该如何保护她们的生育功能?

2018-07-02 17:30 来源:丁香园 作者:liuxianlia
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近年来,恶性肿瘤的发病率增加并逐渐年轻化,保留患者的生育能力也显得越来越重要。

化疗药伤害了卵巢,还一笑而过

恶性肿瘤术后,经常需要补充化疗以清除余障,防止复发。化疗药物损伤卵巢的机制尚未明确,可能与诱导卵泡不正常凋亡而导致其耗竭有关 [1]。

目前临床上常用的化疗药物,以烷化剂 (包括环磷酰胺、白消安、美法仑、氮芥) 的卵巢毒性最为明显,其次为顺铂、阿霉素;对卵巢毒性最小的化疗药为氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放线菌素 D、博来霉素 、长春新碱和巯嘌呤 [2]。

烷化剂为非细胞周期特异药物,可同时作用于原始卵泡的卵母细胞和前颗粒细胞,可能损耗原始卵泡和/或干扰卵泡的成熟。如果仅破坏成熟卵泡可引起暂时性闭经,若所有原始卵泡均被破坏则将导致 卵巢早衰(POF)或永久性闭经。

毒性较小的化疗药物如阿霉索、氟尿嘧啶等不会产生永久性卵巢功能衰竭 ,但联用紫杉醇可能增加卵巢功能损害。

化疗药来了,卵巢要快「保」

目前有以下几种方法保护女性肿瘤患者的生育功能,包括:胚胎冻存、卵母细胞冻存、卵巢组织冻存、卵巢移位、卵巢移植、药物应用等。

其中,胚胎冷冻适用于有配偶的女性,卵母细胞冷冻适用于无配偶的年轻女性,而卵巢组织冻存是青春期前患者的唯一选择并适用于各种年龄阶段。但所有这些技术都较复杂,花费较大,且面临伦理学困境 [3]。

GnRHa,成全患者做妈妈的心愿?

近年通过动物在体实验和临床研究证实,促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)对化疗患者卵巢功能有保护作用。

GnRHa 是人工合成的一种多肽物质,是促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物,具有较强的性腺抑制作用。可与垂体促黄体激素释放激素 (LHRH) 受体结合,使黄体生成激素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 分泌受抑制,从而产生促性腺功能的抑制效应 [4]。

此外,直接阻断卵巢合成雌、孕激素,使原始卵泡的募集和成熟受到抑制,从而进一步减少卵泡被化疗药物的破坏以及降低卵巢对细胞毒性药物的敏感性。

还有一些研究表明,GnRH 及其人工合成的类似物还可以与人类一些恶性肿瘤细胞表面的 GnRH 受体结合,直接抑制肿瘤的增殖 [5-7]。

Bedaiwy 等 [8] 对化疗同时应用 GnRHa 的 8 项随机对照临床研究进行了系统回顾和 Meta 分析,结果显示:化疗同时应用 GnRHa 组较对照组 POF 的发生率显著降低,恢复正常排卵率显著升高,自然妊娠率无显著差异且不影响肿瘤的复发情况。

GnRHa 组 100.0% 的患者在 GnRHa 联合化疗治疗结束的半年内恢复正常月经,且无 POF 发生,对照组仅 66.7%(12/18) 例患者恢复正常月经,并有 2 例患者发生 POF,而两组间肿瘤复发率无差异。

不一样的肿瘤,不一样的 GnRHa 方案

下面我们查阅文献,介绍具体的恶性肿瘤的 GnRHa 处理方案。

一、乳腺癌

Badawy 等 [9] 将 78 例<40 岁的乳腺癌患者随机分为两组,GnRHa 组在化疗同时应用 GnRHa,对照组仅接受化疗。GnRHa 组在治疗结束后 3~8 个月,89.6% 的患者恢复月经,69.2% 的患者有自发排卵;而对照组则分别为 33.3% 和 25.6%。

二、宫颈癌

朱科妙等 [11] 研究发现,GnRHa 对早期宫颈癌行保留卵巢根治术患者的卵巢功能有保护作用。

具体方案如下:在化疗前半个月给予 3.6 mg GnRHa 皮下注射,每隔 28 d 注射 1 次,连续注射 4~6 次直到化疗结束。

三、非良性卵巢肿瘤 [12]

对于非良性卵巢肿瘤,保留生育功能的手术是指对有强烈保留生育能力愿望的患者保留子宫和至少一侧卵巢。包括:单侧附件切除,单侧附件切除+对侧良性肿物剥除,同时可行包括腹腔冲洗液、对侧卵巢活检、大网膜切除、阑尾切除、腹膜多点活检、盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除在内的全面分期手术。

进行保留生育功能手术的标准包括:早期肿瘤或预后良好肿瘤 (恶性生殖细胞肿瘤、卵巢交界性肿瘤、早期卵巢上皮性癌或恶性性索间质细胞肿瘤)。

化疗途径分腹腔和静脉两种。腹腔化疗药物以顺铂为主,静脉化疗每 3 周 1 疗程;卵巢上皮性肿瘤采用 TC (紫杉醇+伯尔定/卡铂) 方案;对紫杉醇过敏者采用 CP (环磷酰胺+卡铂) 方案;非上皮性卵巢肿瘤采用 BEP(博来霉素+依托泊苷+顺铂) 方案,一般化疗 3~6 疗程。化疗开始前 l0~14 天给予 GnRHa,3.75 mg 皮下注射,每 28 天 1 次,1 次为 1 个疗程,应用 3~6 个疗程至化疗结束。

参考文献:

[1] 彭萍; 杨冬梓; 郑澄宇; 赖宝玲; 罗璐; 刘惠芬; 何钻玉 .促性腺激素释放激素激动剂在化疗患者卵巢功能保护中应用的研究进展.中华妇产科杂志.2006.41(2):139-141.

[2]Falcone T, Bedaiwy MA. Fetrility presevration and pregnancy outcome fatermalignancy. CurtOpin ObstetGynecol,2005,17:21—26.

[3]Jensen JR,Morbeck DE,Coddington CC.Fertility preservation[J].Mayo Clin Proc,2011,86(1):45—49.

[4]Wang N,Guan QL,Wang K, et al.Radiochemothempy versus radiotherapy in locally advanced cervical cancer:a meta—analysis[J].Arch Gynecol Obstet,2011,283(1):103-108.5 Greet BE,Koh WJ,Abu-Rustum NR,et a1.Cervical cancer[J].J Nat Compr Canc Netw,2014,8(12):1388.1416.

[5] 王丹; 惠宁 .促性腺激素释放激素类似物在卵巢癌治疗中的应用.第二军医大学学报.2008.29(9):1102-1105.

[6]Eicke N,Gtlnthert A R,Emons G,Grandker C.GnRH 一Ⅱ agnnist[D-I ys6]GnRH 一Ⅱ inhibits the EGF—induced mitogenic signal transduction in hum an endometrial and ovarian cancer cells[J].Int J Oncol,2006,29:1223—1229.

[7]Olive D I .Optimizing gonadotropin—releasing hormone agonist therapy in women with endometriosis[J].Treat Endocrinol,2004,3:83—89.

[8]Bedaiwy MA,Abou—Setta AM,Desai N,et al.Gonadotrepin-releasing hormone analogeo treatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy:a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril,2011,95(3):906—914.

[9]Badawy A,Elnashar A,E1-Ashry M,et al.Gonadotropin—releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy-induced ovarian damage:prospective randomized study[J].Fertil Steril,2009,91(3):694—697.

[10] 朱科妙; 陈小萍; 付玉玲 .促性腺激素释放激素激动剂对早期宫颈癌行保留卵巢根治术患者卵巢功能的保护作用.中国生化药物杂志.2017.37(6):48-50.

[11] 祝洪澜, 李小平, 王朝华, 等. GnRHa 在非良性卵巢肿瘤保留生育功能患者中的应用 [J]. 实用妇产科杂志, 2014, 30(4):278-281.

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编辑: 龚珠萍

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