空卵泡综合征 (empty follicle syndrome，EFS) 是指经控制性超促排卵 (controlled ovarian hyperstimulation，COH) 后，卵巢有多个正常卵泡发育，血清雌二醇 (E2) 水平正常，但取卵手术时经反复冲洗及抽吸仍不能从成熟卵泡中获得卵母细胞。虽发生率不高，但其发生预示着取消周期或不良结局，给医患双方带来巨大的精神打击和压力，影响患者的治疗信心及对未来周期产生恐惧感。
EFS 由 Coulam 等 ［1］1986 年报道了 5 个体外受精 (IVF) 周期中，穿刺 30 个卵泡但未获得卵子而首次提出，据文献报道发生率为 0.045%～7.0%。Stevenson 等 ［2］ 还将 EFS 分为真性 EFS(genuine EFS，GEFS) 和假性 EFS(false EFS，FEFS)。GEFS 是指在 COH 周期中，卵泡发育和激素增长正常，取卵日血人绒毛膜促性腺激素β亚单位 (β-HCG) 正常，但经多次抽吸和冲洗成熟卵泡无法获得卵母细胞，这类患者对补救性注射 HCG 无效。
FEFS 是指取卵日血β-HCG 明显低于正常，从而未获得卵母细胞，这类患者通过补救性注射 HCG 可挽救大部分的治疗周期。目前对于取卵日血β-HCG 的临界值，不同的作者报道不同，40 U/L［2］ 或 98～161 U/L［3］。据统计，GEFS 仅占 33% ，而 FEFS 占 67%［4］。
目前对于 EFS 的发病机制及概念仍存在争议，其发病因素尚未明确，可能与多因素有关 ［5、6］：高龄、不孕年限长、卵巢反应不良、卵泡发育成熟障碍，过早闭锁；卵冠丘复合物需要更长的 HCG 暴露时间从卵泡壁剥离，卵巢的过早老化；遗传因素和基因异常；与 HCG 生物利用度低下、患者自身吸收 HCG 注射液异常等有关的药物使用问题等。
如何处理？
1. 预防
GEFS 无法预防，FEFS 可以通过：
（1）HCG 注射后对其血浓度进行监测，为了对其尽早干预，建议在 HCG 注射后 12 h 测β-HCG 的浓度，控制性超排卵下成功取卵所需的β-HCG 最低浓度为 106 IU/L［7］；
（2）超促排卵中 HCG 后 36 h 血β-HCG<10 mIU/ml，应作为发生 EFS 的治疗指征，再次注射不同批号 HCG，可有效预防 EFS 发生 ［8］。
2. 治疗
（1）补救注射 HCG：由于血 HCG 在正常范围内也能发生 EFS。因此，第 1 次取卵过程中穿刺完数个大卵泡后仅获得很少卵子或穿刺一侧卵巢未发现卵子，应意识到 EFS 发生，要立即停止取卵。无论患者的血β-HCG 浓度是否正常，都应重新肌注 HCG，并于 24～36 h 后再次取卵。再次注射时建议使用不同批次的 HCG［9］。
值得注意的是，在促性腺激素释放激素拮抗剂 (GnRHant) 降调周期中，由于 GnRHant 半衰期短，而取卵时已经撤退 36 h，故体内可能出现自发性 LH 峰。如果第一次取卵时存在自发性 LH 峰 (LH>10 IU/L，P<4.76 nmol/L)，必须在 24 h 内行第 2 次取卵 ［10］。
（2）延迟取卵：HCG 作用时间不足的 EFS，只需中断取卵，待 HCG 注射后满 36 h 再取卵或推迟 6 h 后再次取卵仍可以挽救大部分治疗周期 ［11］。
（3）促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 诱导排卵：对于 EFS 这种罕见但又棘手的情况，可行拮抗剂方案 (GnRHant) 后 GnRHa 诱发排卵不失为一种新的选择 ［12］。
（4）对于某些常规长方案促排卵患者，可能常规剂量的 HCG 不足以启动她们的卵母细胞减数分裂，第二次促排卵时采用 GnRHant 方案并增加 HCG 剂量有助于避免第 2 次发生空卵泡综合征；一次 EFS 并不意味着再次促排时有复发 EFS 高风险 ［6］。
（5）对于既往有 EFS 病史的患者，应积极治疗。至今尚无有效治疗方法，采用卵泡期补充 HMG；卵泡直径 ≥ 14 mm 时补充低剂量 HCG(200 IU/d)；延长 HCG 暴露时间 (HCG 后 36～40 h 取卵)，目的都是增加 HCG 生物活性且进一步促进卵泡成熟，减少 EFS 发生 ［13］。
（6）赠卵：存在成熟卵生成障碍问题的 EFS 很可能复发，Zreik 等 ［8］ 认为，<35 岁的患者仅为散发，35～39 岁患者的复发率为 23.5%，>40 岁的患者复发率为 57%。对年龄大且复发的患者，赠卵能为其提供生育机会。
3. 预后
单纯由于 HCG 因素导致的 EFS，经过再次注射 HCG，延迟取卵，多能有良好的预后。通过挽救后所获得的卵母细胞质量尚可，能正常受精、卵裂、发育成胚胎，成功妊娠。
但如果是由于卵巢低反应或者由卵子成熟异常或基因染色体异常所致，这类 EFS 多会复发，对年龄大且复发的患者预后欠佳，建议行赠卵辅助生殖助孕。
参考文献：
［1］Coulam CB，Bustillo M，Schulman JD．Empty follicle syndrome[J]．Fertil Steril，1986，46(9)：1153-1155．
［2］Stevenson TL，Lashen H．Empty follicle syndrome：the reality of a controversial syndrome，a systematic review[J]．Fertil Steril，2008，90(3)：691-698.
［3］Mustafa A，Beckers NG，Inzen WGV，et al．Oocytes in the empty follicle：A controversial syndrome[J]．Fertil Steril，2006，84(6)：1643-1648．
［4］ 宋景艳 孙振高 张兴兴 王爱娟 ．边缘性空卵泡综合征 1 例．实用妇产科杂志．2016．32(5)：399-400.
［5］ 王梅梅; 郝翠芳; 包洪初; 周朋珍; 曲庆兰; 张宁 ．延长人绒毛膜促性腺激素暴露时间是空卵泡综合征临界状态的一种处理方法：附 3 例病例报告并文献复习．生殖医学杂志．2011．20(4)：328-330.
［6］ 张红; 唐奕; 罗克莉; 龚斐 ．空卵泡综合征 71 例临床分析．生殖医学杂志．2014．23(10)：834-837.
［7］Ndukwe G，Thornton S，Fishel S，et al．Predicting empty follicle syndrome[J]．Fertil Steril，1996，66(5)：845-847.
［8］Zreik TG．Empty follicle syndrome；evidence for recurrence．Fertil Steril，2000，15(5)：999-1002．
［9］ 吴乙璇; 朱桂金 ．空卵泡综合征研究进展．生殖医学杂志．2010．19(2)：162-165.
［10］Snaifer E，Hugues JN，Poncelet C，et al．「Empty follicle syndrome」after human error： pregnancy obtained after repeated ooeyte retrieval in a gonadotropin-releasing hormone antagonist cycle[J]．Fertil Steril，2008，90(3)：850. e813-815．
［11］Sahebkashaf H and Alamoti Z.6 hours more exposure of HCG may salvage more than 70% of ART empty follicle syndrome(EFS)cycles[J]．Fertil Steril，2007，88[Suppl 1]：S282．
［12］Lok F．Pritchard J and Lashen H．Successfu1 treatment of empty follicle syndrome by triggering endogenous LH surge using GnRH agonist in an antagonist down—regulated IVFcycle[J]．Hum Reprod，2003，18(10)：2079-2081．
［13］ 宋文妍; 孙莹璞; 辛志敏; 金海霞; 苏迎春; 郭艺红 ．体外受精-胚胎移植周期中空卵泡综合征 4 例诊治体会．中国医学创新．2010.7(19)：181-182.
