宋昉教授:脊髓性肌萎缩症的预防研究进展

2018-04-23 11:15 来源:丁香园 作者:
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脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的常染色体隐性遗传病,患者脊髓内的运动神经元受到侵害,会逐渐丧失包括呼吸、吞咽在内的各种运动功能,是导致 2 岁以下儿童中死亡的首位遗传疾病。SMA 缺乏有效的治疗手段,遗传咨询和产前诊断仍是目前主要的医学措施。2018 年 4 月 15 日,在「SMA 筛查元年——全国 SMA 携带者筛查研讨大会」上,首都儿科研究所遗传研究室主任宋昉教授接受丁香园采访,详细介绍了 SMA 的发病、治疗以及 SMA 筛查现状和未来发展趋势。

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SMA 携带率和发病率高,携带者筛查是防治 SMA 的一个方向

由于目前的流行病学资料并不多,并没有完整的全国 SMA 携带率的统计学数据,但据部分地区调查,我国南方普通人群 SMA 携带率约为 1/42,几位上海的教授在小众人群中进行孕妇 SMA 携带者筛查,携带率约 1/40,这与国外 1/35-1/50 的携带率相似。目前国内尚没有 SMA 发病率数据,根据携带率推算,我国 SMA 发病率约为 1/10000。

SMA 的致病基因为运动神经元存活基因(SMN),该基因具有两个高度同源的拷贝 SMN1 和 SMN2。SMN1 基因缺失或突变是 SMA 的主要病因,国外研究表明约 95% 的 SMA 患者存在 SMN1 基因纯合缺失,直接对 SMN1 基因进行缺失检测是 SMA 分子诊断的首选策略。

携带者筛查是 SMA 防治的一个方向,通过筛查可以让更多的家庭降低生育 SMA 患儿的风险。据贝瑞基因提供的数据,目前 SMA 携带者筛查只是在上海、北京和湖南进行了前期一定样本量的预实验,在临床还没有得到广泛应用。

国内缺乏有效的 SMA 治疗方法,目前主要依靠护理和康复手段延缓病情发展

国外网站上公布的用于 SMA 直接治疗的药物有 18 种,其中 6 种进入临床研究,1 种已于 2016 年上市。另外自 2001 年起,国外已经开始 SMA 靶向基因治疗的临床研究。目前我国还没有直接治疗 SMA 的药物,国外药物进入中国还没有确定的时间,而且其高昂的费用被普通家庭接受需要一个过程。当前国内 SMA 临床管理主要依靠临床护理和康复手段。

SMA 护理主要依照 2007 年美国 SMA 临床护理共识。2017 年美国发布了新的 SMA 护理共识,即将在国内推广应用。SMA 护理共识包含多方面的内容,在呼吸功能管理方面,由于 SMA 患者反复的上呼吸道感染和肺炎会影响呼吸功能、咳嗽能力和呼吸道分泌物清除能力,最终在呼吸肌、肋间肌和膈肌严重受损以后发展为呼吸衰竭,因此呼吸功能管理至关重要。在确诊 SMA 之后,应尽早进行呼吸功能评估,指导家长辅助孩子咳嗽和排痰。此外早期使用咳嗽机和无创呼吸机可以维持呼吸功能,延缓呼吸衰竭速度;SMA 也会影响吞咽、咀嚼、胃肠道蠕动功能,严重者需要长期鼻饲,对此国外开展了胃造瘘手术。对于鼻饲和胃造瘘患者,需要采取相应的护理措施。

SMA 康复干预主要针对肌无力和骨骼变形。由于 SMA 肌肉无力和萎缩的进展程度不同,导致关节不规则挛缩,以及脊柱侧凸和后凸,当脊柱变形压迫胸腔时引起心肺功能进一步衰竭。肌力康复可以采取游泳等康复手法;对于关节挛缩和脊柱侧弯,可以尽早佩戴护具,延缓骨骼变形的速度。严重的骨骼改变需要手术矫正。如果患儿使用轮椅,需要固定髋部,保护手部和足部,对不能站立的患儿设置站立架,帮助其间隔一段时间站立,以维持肌肉功能,间接促进其心理发育。

SMA 筛查至关重要,产前诊断首当其冲

由于 SMA 患者病情严重,且国内缺乏有效的治疗手段,因此在全国范围内推广 SMA 筛查至关重要。根据实际情况,首先开展先症者家庭的 SMA 携带者筛查和产前诊断,然后逐步推广到普通人群的携带者筛查。

要推广 SMA 筛查,医生对 SMA 的基本了解,提高大众意识,携带者筛查与产前诊断的有效衔接,形成预防闭环非常重要。由于绝大部分 SMA 发生在婴幼儿时期,因此产科医生接触较少。在推广 SMA 筛查和产前诊断中,为了准确进行咨询和风险告知,需要提高产科医生对 SMA 的认知。提高大众对 SMA 疾病严重性的认识,可以在符合医学伦理和充分知情同意的基础上,使受检者能够接受筛查。最后,携带者筛查应与产前诊断有效衔接,达到筛而能防,是最为关键的一步。

SMA 诊断方法有十多种,从最早的使用 PCR 扩增结合内切酶酶切实验进行定性诊断,发展到现在采用荧光定量 PCR 和多重连接探针扩增(MLPA)技术进行定量分析。目前 MLPA 试剂盒还没有取得 CFDA 的认证,荧光定量 PCR 试剂盒是取得 CFDA 认证的唯一的 SMA 定量分析试剂盒,能够达到一定通量,比较适合人群筛查。

SMA 产前诊断是控制致病基因传递、防止患儿出生及降低发病率的有效手段。对于生育过 SMA 患儿的高危家庭,以及夫妻双方经过筛查确认为 SMA 致病基因双携带者的家庭,产前诊断至关重要。产前诊断指怀孕后检测羊水或者是绒毛 DNA,对胎儿进行基因诊断,如果诊断为患儿,建议孕妇及配偶及时选择妊娠结局。种植前诊断,可以通过试管婴儿技术进行胚胎选择。种植前诊断也是 SMA 风险家庭的一种生育选择。

对于孕前和婚前 SMA 筛查,如果双方都是携带者,会涉及到很多社会和心理层面的复杂的问题,将来在获取更多的研究数据之后,再逐步推广。

小结

目前我国没有 SMA 直接治疗药物,SMA 管理主要依靠护理和康复手段,患者和家庭都承担着巨大的痛苦和负担。开展 SMA 的一级与二级预防,婚前/孕前筛查(携带者筛查),结合产前诊断,将 SMA 的预防关口前移,是降低普通人群生育 SMA 风险的有效预防方法。根据我国实际情况,可以首先推广 SMA 产前诊断,然后逐步开展孕前和婚前 SMA 筛查。

编辑: 吴琼

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