多囊卵巢综合征不孕症二甲双胍需慎重!或对后代有长期不良影响

2017-04-01 17:55 来源:丁香园 作者:Echo
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二甲双胍主要用于治疗 2 型糖尿病,但现已成为治疗多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)的常见药物。加拿大多伦多大学妇产科的 Hass 教授等就二甲双胍治疗 PCOS 不孕症方面进行了总结和探讨,文章被发表在最近出版的 Medical Hypotheses 杂志上。

PCOS 是一种常见的女性内分泌疾病,常伴有雄激素过多、胰岛素抵抗和肥胖症等症状。二甲双胍是治疗 2 型糖尿病最有效的口服药物,能减少肝糖原异生、胰岛素分泌和体重增加。对于 PCOS 和 2 型糖尿病患者,二甲双胍常单独作为诱导排卵或不孕症的辅助药物。对于妊娠期糖尿病患者,二甲双胍的效用和胰岛素相当。

一些研究发现,妊娠期使用二甲双胍,患者的流产率和妊娠期糖尿病发病率降低,出生缺陷不增加;另一些研究则认为,妊娠早期使用二甲双胍并不会降低 PCOS 患者的妊娠并发症。2014 年的 Cochrane 研究并没有发现辅助生殖治疗前或治疗时使用二甲双胍,PCOS 患者活产率提高的决定性证据。

二甲双胍对代谢的影响(现有研究结果汇总)

1.  二甲双胍和卵母细胞的成熟相关;

2. 二甲双胍通过抑制泛醇(辅酶 Q10)的生成;

3. 二甲双胍可以减少 FSH 及 LH 分泌;

4. 二甲双胍可能会造成后期某些代谢缺陷;

5. 二甲双胍的组织渗透力高,可在性腺在内的多个组织中高浓度聚集。二甲双胍也容易透过母胎屏障,其在脐带血中的浓度与母体静脉血中地浓度相近。因此,二甲双胍在母体产生的作用也可发生在胎儿身上。二甲双胍影响雄激素的生成,会影响胚胎男性生殖器的发育;减少胎儿糖异生,减少葡萄糖的生成,可影响大脑发育。

初步研究发现二甲双胍可改善 PCOS 活产率,不会增加出生缺陷风险。但考虑到二甲双胍的的作用机制,应小心其对卵母细胞和胚胎的短期影响,以及长期影响。

降低胚胎中的 ATP

用含二甲双胍的培养液可降低受精卵的卵裂率和囊胚形成率。

孕期使用二甲双胍可能会对胎儿产生影响

根据 Barker 假说,一个人成年后的健康在很大程度上取决于胚胎发育时的营养状况。胚胎发育时的营养和能量供给少,则暗示在成年时很可能形成代谢综合症。代谢综合征被认为是由于基因重新编码为葡萄糖消耗减少的状态,导致只能在胰岛素相对抵抗时,才能维持大脑运转所需的葡萄糖。 

暴露于二甲双胍治疗水平小鼠的后代体脂含量更高,体脂分布发生改变,瘦体重含量也降低。这些小鼠总胆固醇水平更高,肝脏更大(由于脂肪堆积)。雄性小鼠空腹血糖高和雄雌小鼠的糖耐量均较差。微阵列分析显示小鼠的代谢调节基因表达发生改变。

Glueck 等研究发现,孕期使用二甲双胍,新生儿的出生体重较低。相反,Carlsen 研究发现,使用二甲双胍治疗的孕妇比使用安慰剂治疗的孕妇,胎儿在出生后 12 个月龄时的体重较安慰剂组高。一项前瞻性研究发现,孕期使用二甲双胍出生的孩子,在 7~9 岁时,同安慰剂组相比具有较高的空腹血糖水平和收缩压。

二甲双胍对 PCOS 不孕症患者有益?

一项关于 PCOS 不孕症患者的前瞻性随机对照研究,治疗分为克罗米芬加安慰剂,缓释二甲双胍加安慰剂和二甲双胍加克罗米芬三组。结果发现,克罗米芬在活产率反面优于二甲双胍;二甲双胍加克罗米酚和单独克罗米酚,在妊娠率或活产率方面并没有差异。

内分泌协会临床实践指南反对在 PCOS 患者中使用二甲双胍用于预防妊娠期并发症或治疗肥胖。指南推荐克罗米酚或来曲唑作为 PCOS 不孕症的一线治疗,二甲双胍可作为辅助治疗,用于预防卵巢过度刺激综合征。

此外指南建议对克罗米芬耐药的患者,二甲双胍可作为 PCOS 和肥胖症的辅助治疗。2010 年 Cochrane 结论是:没有证据证明二甲双胍可提高活产率,无论是单独使用还是结合克罗米酚使用。

二甲双胍可产生副作用,对后代健康产生长期的不良影响

最近研究发现,在治疗 PCOS 不孕症方面,二甲双胍没有明显的优势。不推荐 PCOS 患者在未证实有胰岛素抵抗时,孕前使用二甲双胍。二甲双胍可产生副作用,对后代健康产生长期的不良影响。因此,应仔细考虑在胚胎发育敏感且重要的时期,能量代谢基因的重编码所产生的长期后果。关于二甲双胍对卵母细胞、胚胎和后代的长期影响方面,仍需进一步研究。

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编辑: 高瑞秋

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