不明原因不孕症的评估与治疗在不断发展。在被诊断为不孕症的夫妻中，有 10%～30% 在评估卵巢功能、输卵管通畅与否和精液质量后仍无法明确不孕症的病因。
其典型的治疗模式为促排卵联合宫腔内人工授精（ovarian stimulation with intrauterine insemination，OS-IUI），首先可采用口服药物如克罗米芬（clomiphene citrate，CC）或/和可注射性促性腺激素（gonadotropins，GND），接着行 IUI。若行 OS-IUI 未成功妊娠，则接着行辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART），如体外受精（in-vitro fertilization，IVF）。根据美国疾病控制与预防中心的定义，ART 包括卵子和精子均经过处理的所有生育相关的治疗，而不包括治疗中涉及促排卵但未行取卵术或仅仅对精子进行了处理的治疗。
近期的前瞻性研究对不明原因不孕的夫妻行上述 CC + IUI 到 GND + IUI 再到 IVF 的传统治疗策略表示怀疑，因 GND + IUI 方案每周期妊娠率低且多胎妊娠率极高。一些前瞻性随机临床试验表明，OS-IUI 治疗中使用口服药物与使用注射性药物的每周期活产率相似，但口服药物多胎妊娠率更低。一项快速跟踪和标准治疗（FASTT）试验的成本效果分析提出直接从 CC + IUI 到 IVF 方案可节约成本，并缩短治疗至分娩的时间。
非 ART 治疗失败后向 ART 的转变加快，这种趋势增加了非 ART 周期中辅助治疗（如补充类固醇激素）的潜在价值。现已明确了使用黄体酮作为黄体支持可使 ART 成功率增加，但在非 ART 周期中，其证据不太清楚。美国俄克拉荷马大学的 Alexander M.Quaas 和 Karl R.Hansen 博士对当前有排卵女性的非 ART 治疗中补充类固醇激素，包括黄体酮用于黄体支持、雌激素、雄激素及糖皮质激素的证据进行了综述，结果于 2016 年 10 月 25 日发表在 Fertility and Sterility 杂志。
1. 不明原因不孕症的 GND + IUI 治疗周期中黄体期黄体酮的补充
有研究报道 13.9% 使用 HMG 促排卵的女性出现黄体期不足。促排卵药物可导致血清中雌二醇及孕酮浓度较自然周期明显增高，由此猜测这些高浓度的性激素在卵泡晚期和黄体期早期可能对下丘脑-垂体轴产生负反馈，因此抑制了黄体产生孕酮所需的黄体生成素的分泌。大量调查对 GND + IUI 治疗中补充黄体酮的影响进行了研究，也有研究表明补充黄体酮组的临床妊娠率和活产率与对照组有显著差异，但此研究既无安慰剂对照，也非盲法。尽管目前还没有明确的证据证明上述推论，暂且可认为在 GND-IUI 周期中补充黄体酮是有益的。
2. 不明原因不孕症的 CC + IUI 治疗周期中黄体期黄体酮的补充
有关单独调查 CC-IUI 治疗周期的研究很少，某研究发现在 CC-IUI 周期中补充与不补充黄体酮组的妊娠率无显著差异，然而，此研究纳入了大量的供精人工授精治疗的对象，而非真正意义上不明原因的不孕不育，且既非盲法也无安慰剂对照，研究使用 CC 的剂量为一剂（50 mg），不能诱导多个卵泡的发育（hCG 日治疗组与对照组分别为 1.2 和 1.3 个卵泡 ≥ 17 mm）。另一研究认为患者子宫内膜厚度在 6～8 mm 时补充黄体酮获益最大。目前，关于 CC-IUI 治疗中补充黄体酮的影响没有共识。
3. 不明原因不孕症的 GND 和 CC 联合治疗周期中黄体期黄体酮的补充
研究未能证明在不明原因不孕症的 GND 和 CC 联合治疗周期中补充黄体酮能改善临床妊娠率。
4. 不明原因不孕症的来曲唑 + IUI 治疗周期中黄体期黄体酮的补充
目前已发表的文献中仅有一篇研究了不明原因不孕的来曲唑-IUI 周期中补充黄体酮的作用，其治疗组与对照组的妊娠率分别为 23.2% 和 12.5%，差异没有统计学意义。需要进一步精心设计的研究来确定当来曲唑作为 OS-IUI 治疗的一部分时补充黄体酮的影响。
5. 有关不明原因不孕症的 OS + IUI 治疗周期中黄体期黄体酮补充的 meta 分析
两项系统评价和 meta 分析对 OS-IUI 周期中补充黄体酮的作用进行了评估，基于现有数据得出结论：在 GND-IUI 周期中补充黄体酮是有利的，但在 CC-IUI 周期中没有。
6. 非 ART 生育治疗中雌激素的补充
在自然月经周期中，卵泡的发育使血清雌二醇水平升高，刺激子宫内膜增生，为移植做好准备。一些研究认为使用 CC 的治疗周期相较于自然周期而言，其子宫内膜厚度减小了，这可能是由于 CC 对子宫内膜上雌激素受体的竞争性拮抗作用。尽管在不明原因不孕女性的 CC-IUI 治疗周期中补充雌激素的有利作用可能在临床上存在，但目前没有证据表明有必要在 CC-IUI 周期或其他类型的 OS-IUI 周期中补充雌激素。
7. 非 ART 生育治疗中雄激素的补充
实验室及临床研究均已证明卵巢睾酮（T）水平在卵泡对 FSH 的应答能力中发挥作用。一项 Cochrane 系统评价得出的结论是在非 ART 治疗中补充达那唑（合成雄激素）没有益处，作者表明，由于治疗期间需避孕、达那唑的成本及副作用使其在这个问题上的使用没有保证。
8. 非 ART 生育治疗中糖皮质激素的补充
糖皮质激素药物在 ART 和非 ART 的治疗中已经被广泛使用，而对于其使用证据存在争论。在非 ART 治疗中，糖皮质激素被用于多囊卵巢综合征患者的排卵诱导，然而指南共识没有推荐其作为常规的一线、二线甚至是三线治疗。在有排卵的不孕症患者的非 ART 治疗周期中补充糖皮质激素的作用在很大程度上是未知的。缺少有关在非 ART 生育治疗中补充糖皮质激素的大规模、高质量前瞻性临床试验。
总结
当前的主要证据表明在 GND-IUI 周期中黄体期黄体酮的补充是有益的，而在 CC-IUI 周期中没有明显的益处。使用一剂 CC（50 mg）不能导致多个卵泡的发育，也有一些调查表明在其他类型的 OS-IUI 中黄体期黄体酮的补充可能改善不明原因不孕夫妻的临床妊娠率和活产率。尽管 ART 对于改善那些相对比较便宜且低创治疗的成功率仍是现有的最有效的治疗，如来曲唑/CC-IUI 周期可以减少对昂贵的 ART 的需求，而非 ART 治疗中辅助治疗对其结局的改善具有重要意义。精心设计的多中心前瞻性临床试验来评估补充类固醇激素在非 ART 治疗中的影响将是及时且有益的。
