尽管美国医师学会（American College of Physicians, ACP）和其他组织一直以来都把二甲双胍推荐为 2 型糖尿病的一线治疗药物。但最近一项研究发现，医保患者中近一半服用二甲双胍，而在研究期间（2003～2013 年）二甲双胍发挥的作用并不明显。
二甲双胍在治疗乳酸性酸中毒方面可能也应用不足。「估计肾小球滤过率 ≤ 30 mL/min / 1.73 m2 是二甲双胍使用的禁忌证。而这一改变放宽了二甲双胍的使用限制，可能使许多慢性肾脏疾病患者从中获益。」Dr Rodgers 写道。
Damle 说，「十多年来，二甲双胍一直都是一线治疗药物.... 我不认为有什么问题，但其使用范围可能需要在现有基础上扩展。」事实上，1 月 3 日在 Annals 上发表的另一篇文章也强调了二甲双胍治疗单纯 2 型糖尿病以及其他合并肝损伤、肾损伤和充血性心力衰竭等之前被认为是禁忌证的 2 型糖尿病患者的益处。
目前二甲双胍的禁忌证较少，主要包括组织灌注不足、血液动力学不稳定、重症肝病和急性不稳定充血性心力衰竭等。
二线口服治疗：推荐 SGLT2 抑制剂和 DPP-4 抑制剂
当需要联合使用二线口服药物时，可考虑磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2 抑制剂）或 二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4 抑制剂）。此推荐意见强度为「弱」，证据分级为中等。
ACP 推荐「临床医生应该同患者讨论药物的益处、副作用和成本后，再选择药物」。有两种表格供参考，第一个是列出了每种口服药物的预期益处、危害和临床考虑的表格，第二个表格比较了二甲双胍联合其他药物的疗效、副作用和成本。
磺脲类药物价格便宜并且应用多年，但与低血糖和体重增加的风险相关。相关证据并不包括将磺脲类药换为其他二线药物方面的信息。但是对于目前接受磺脲类药物治疗、无不良反应出现且实现血糖控制良好的患者，继续保持这种药物治疗方案会更合理。
作为二甲双胍联合药物，考虑到心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）死亡率、HbA1c 水平、体重、收缩压和心率控制，SGLT2 抑制剂优于磺脲类药物；考虑到体重和收缩压控制，SGLT2 抑制剂优于 DPP-4 抑制剂。然而，SGLT2 抑制剂与生殖器真菌感染风险增加相关。
在长期全因死亡率、长期 CVD 死亡率和 CVD 发病率方面，DPP-4 抑制剂优于磺脲类药物；在短期 CVD 发病率方面，DPP-4 抑制剂优于噻唑烷二酮类药物吡格列酮；因为 DPP-4 抑制剂可以降低患者体重，所以也优于磺脲类或其他噻唑烷二酮类药物。
另一方面，FDA 已发出警告，DPP-4 抑制剂阿格列汀和沙格列汀可能增加心力衰竭风险，尤其是已经存在心脏或肾脏疾病的患者。
Damle 告诉 Medscape 医学新闻，「在 CVD 死亡率、体重减轻和控制收缩压方面，推荐 SGLT-2 抑制剂作为二线治疗药物。我认为内科医生将会更多的使用 SGLT-2 抑制剂，甚至可能比 DPP-4 抑制剂使用地更频繁。」他继续说，「我认为这将重新确定临床实践中应该怎么做。但是可能不会那样广泛地严格控制那些需要严格控制 HbA1c 患者的 HbA1c 水平。」
然而，他还说，「二甲双胍联合 SGLT2 抑制剂和 DPP-4 抑制剂之间的差异虽有但不显著。DPP4 或 SGLT2 的选择因该是非常个性化的，并且在一定程度上是经验性选择。」此外，他指出，对价格昂贵的药物，如 SGLT2 抑制剂和 DPP-4 抑制剂，得权衡成本与受益。
展望未来
Dr Fradkin 和 Dr Rodgers 指出，尽管口服药物优于注射治疗，新注射笔设备和每周一次用药及联合制剂促进了胰岛素和注射 GLP-1RA 药物的应用。患者也因此有了更多的治疗选择。
事实上，Damle 说，ACP 可能将注射药物考虑进其下一次的指南中。当然这也就意味着有更多不同的胰岛素治疗方案。「我们想尽可能多使用口服药并最大限度地提高药效，万不得已的时候再用注射药物。」
为了解决缺乏指南所需要的长期头对头比较研究的信息，国家糖尿病、消化道和肾脏疾病研究所已经推出了降低糖尿病患者高血糖的办法：效果比较研究（GRADE）。比较了二甲双胍联合四种常规处方药之间的效果。
此外，Fradkin 和 Rodgers 还写道，「因为 2 型糖尿病是一种进展性疾病，随着时间推移机体代谢功能会逐渐恶化，并且需要人为的控制高血糖。GRADE 研究的一个主要优势就是对参与者及其强化降糖的标准治疗方法进行 4～5 年的跟踪随访。」
