不可不看:常用化疗药物主要副作用及处理原则

2016-12-31 00:45 来源:丁香园 作者:温州医科大学附属第一医院普外科 李绍堂
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近年来肿瘤化疗的患者急剧增多,各种化疗药物均对生长活跃的组织有毒性作用,都有不同程度的骨髓抑制及消化道反应等。为了临床医师能及时准确的发现、处理这些不良反应及副作用,笔者概况出需要特别注意的副作用及防治方法(附 WHO 分度标准),仅供同行参考。

骨髓抑制

骨髓抑制明显的药物:

•紫杉类:紫杉醇、多西紫杉醇

•长春碱类:长春地辛、长春瑞宾

•足叶乙甙及替尼泊甙

•亚硝脲类:卡氮芥、环己亚硝脲、甲环亚硝脲

•卡铂

•蒽环类

1. 白细胞抑制:白细胞下降多开始于停药后一周左右,至 10 左右达到最低点,在低水平维持 2~3 日,即开始回升,历时 7~10 日后可恢复至正常;一般 I 度和 II 度的白细胞抑制不需处理,多可以自然恢复,且不会影响下个疗程的化疗;通常 III 度和 IV 度的白细胞抑制需要积极的处理。 

2. 血小板抑制:血小板的下降比白细胞晚,但是回升非常快;目前没有非常的好的药物治疗血小板下降;I 度和 II 度的血小板的抑制无需处理;III 度和 IV 度的血小板抑制需要积极地处理;

消化道症状

胃肠道反应明显的药物:

(1)顺铂、氮芥、大剂量美法兰、氮烯咪胺、环磷酰胺、放线菌素 D 、氟尿嘧啶及其衍生物恶心呕吐较明显;

(2)氟尿嘧啶及其衍生物、大剂量巯嘌呤、美法兰、依立替康常有腹泻,严重者会导致死亡;

(3)麻醉药物常有便秘;

(4)长春碱类偶可发生麻痹性肠梗阻。

1. 恶心、呕吐的处理

恶心、呕吐是最常见的化疗反应之一;控制化疗导致的恶心和呕吐非常重要;初次化疗的恶心和呕吐的控制非常重要,它直接关系到以后化疗反应的轻重;一般来讲晚上的呕吐应该较白天轻;严格计算出入量,注意水电解质平衡;

引起恶心呕吐的抗癌药物及其强度分类 

(1)极高度致吐药:呕吐发生率达 90%~100%,如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺 (≥ 1000 mg/m2) 等。

(2)高度致吐药:呕吐发生率为 60%~90%,如亚硝脲类、多柔吡星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺 (≤ 1000 mg/m2)、甲基苄肼等。

(3)中度致吐药:呕吐发生率为 30%~60%,如异环磷酰胺、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊甙、替尼泊甙、长春酰胺等。

(4)低度致吐药:呕吐发生率为 10%~30%,如博莱霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。

控制方法:

(1)灭吐灵/安定:灭吐灵是最常用的、原始的止吐方法,单独应用效果一般,但是如果加大灭吐灵的量止吐效果会提高,但是随着灭吐灵剂量的增加,越来越易发生椎体外系的症状。所以,为了减轻锥体外系症状,在应用灭吐灵的同时加用安定,效果会更好;尤其是将灭吐灵 10~20 mg+安定 10 mg+200 ml 生理盐水静脉滴注时效果最佳。对于一般的化疗药物来讲,这种制图药物的配伍基本够用;

(2)5-HT3 受体拮抗剂:主要机理是在外周和中枢与化疗药物竞争 5-HT3 受体,从而达到止吐目的;常用的药物包括凯特瑞、枢复宁、恩丹西酮、枢丹、欧贝等;

(3)冬眠:以上的止吐效果不好时,可以应用冬眠疗法;1/3 冬眠 I 号,im,6~8 小时可以重复给药;

2. 腹泻

化疗当中不常见;个别的药物可以引起腹泻:5-FU、紫杉醇、广谱抗生素;

5-FU 引起腹泻的原因是由于其抑制了肠道内数量最大的细菌——大肠杆菌的生长,进一步引起那些对于这种药不敏感的细菌的生长,最常见的是难辨梭状芽孢杆菌(难辨);个别人应用紫杉醇后也引起的腹泻,但是其原因不明;

给予活菌制剂,增加肠道内阴性杆菌的数量:整肠生;

高度怀疑伪膜性肠炎时,千万不能给予止泻药,这样会加重肠道的中毒症状;可以给予万古霉素 0.25 g,每日 3 次口服;也可给予灭滴灵口服;注意维持水电解质平衡;

3. 便秘

与有神经毒性的化疗药有关:长春花生物碱、VP-16、DDP;

多食蔬菜、水,高纤维饮食

开塞露纳肛

口腔溃疡

口腔溃疡是消化道溃疡的一种表现形式;标志着其他部位的消化道也已经发生溃疡;用药 5~6 日后开始出现,至停药一周左右,逐渐愈合;抗代谢类药物所致的溃疡多发于唇颊粘膜。严重者可延及咽部、食道以至肛门,少数可波及阴道口及尿道;更生霉素所致的溃疡,多在舌边及舌根,溃疡深、疼痛重;常用的化疗药中,以 MTX 及更生霉素发生的口腔溃疡最多且重, 5-FU、VP-16 次之;

处理:口腔护理:高压生理盐水冲洗溃疡的局部,去除表面的分泌物和坏死组织,局部上药;多讲话有利于溃疡的痊愈;注意体温变化;注意局部感染灶感染恶化,成为全身感染的基础;及时应用抗生素,尤其是一些针对厌氧菌感染的抗生素;

药物外渗

药物外渗易引起皮肤损害的药物:

各种植物类化疗药,如 VCR、VP-16、Taxol、Topotecan;

抗生素类化疗药,ADM、EPI、BLM、ACT-D;

抗代谢药物,5-FU、MTX;

最易引起皮肤损害的药物是蒽环类药物(ADM、EPI),当然也是最严重的;

一旦发生药物外渗,局部封闭:普鲁卡因+生理盐水,局部封闭;普鲁卡因+生理盐水+地塞米松,局部封闭;冰袋冷敷局部;

脱发

最容易发生脱发的药物是抗生素类化疗药,如更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博莱霉素、平阳霉素,另外,抗代谢类药物以及植物碱类化疗药液易发生脱发,如泰素、紫素、VP-16、VCR 等;

脱发是化疗期间最常见的副反应;

目前没有更好的处理脱发的方法;

对于患者更加重要的是心理治疗;让患者明白化疗停止后会长出非常好的头发,至少不比以前差的头发;

末梢神经炎

周围神经:草酸铂、长春碱类、紫杉类、足叶乙甙及替尼泊甙

中枢神经:异环磷酰胺、氟尿嘧啶可出现小脑共济失调

周围神经毒性为可逆性,严重者需及时停药, 补充大剂量维生素可能可以  减轻

化疗间歇时给予 B 族维生素有利于末梢神经症状的减轻;

严重的末梢神经炎是停化疗的指征;

心脏毒性

蒽环类药物(阿霉素 ADM、表阿霉素 EPI);

阿霉素和表阿霉素对于心肌有影响,而且这种影响很久不会消失,是剂量限制性毒性反应;主要的影响表现为心肌收缩力受影响,最常见的左室射血分数的下降,严重时为充血性心力衰竭,有些患者甚至在停化疗后一段时间内发生心力衰竭;

本类药物具有终身剂量:阿霉素:国际上一般认为其终身剂量为 400 mg/m2,我国没有进行过此药物的毒性研究,但是目前暂且定位总量 400 mg.;

表阿霉素:国际上一般认为其终身剂量为 90~1000 mg/m2,我国也没有相关毒性的研究,目前我们采用的标准和国际上相同;

心脏的检测方法:超声心动图检查;左室射血分数不应该低于 60%(绝对标准);和上次化疗相比左室射血分数下降不超过 20%(相对标准);

紫杉醇药物(泰素、特素、紫素等)对心脏的传导系统有影响,主要表现房室传导阻滞、心律失常等;化疗期间定要心电监测。

大剂量环磷酰胺可引起心肌炎, 与蒽环类联合毒性加重;Ø  临床表现为:活动后胸闷、气急,心包积液、心力衰竭 (可在停药后几周内发生) 等;心电图改变:T 波低平或倒置,ST 段下降, 各种心率失常, 出现持续的 QRS 波低电压是心脏毒性较特异的表现;右雷佐生(ICRF-187)有较好疗效

肾功能损害

DDP:对于肾脏影响最大,主要是对于肾小管的损伤,在某种意义上来讲是不可逆的,而且在理论上来讲,无休止的应用顺铂化疗是会导致肾小球损伤,最后引起肾衰。

目前保护肾功能、减轻肾毒性的最有效的措施是阿米福丁,但是价格昂贵是其主要的缺点。目前相对应用较多的措施是水化、高张盐水,提高血液循环的氯水平。GFR 或肌酐清除率<60% 时化疗需要慎重。

异环磷酰胺:出血性膀胱炎是其引起的最严重的副反应,是停止化疗的指征;出血性膀胱炎患者以后膀胱的容量受影响,甚至有报道晚期膀胱癌的发生机会会增加;化疗期间必须每天检查尿常规(有无血尿);Mesna 对于防止发生出血性膀胱炎方面非常有效。Mesna 的应用方法是异环磷酰胺每日量的 20%,ivdrip, 每 4 小时用一次,共三次/每日。

肝损害

急性肝损害(轻微),通常发生于化疗结束后 1~2 周,一般不严重;表现为肝酶升高、胆红素升高,有时伴有黄疸;

治疗主要包括:停化疗或推迟化疗(一般 1 周多会恢复);

给予保肝药物(肝泰乐、甘力欣、泰特等);

给予降酶药物(联苯双酯);

也可以给予极化液(对于黄疸有利);

治疗后一周复查肝酶水平,正常既可以恢复化疗;

听神经损伤

最容易引起听神经的损伤的化疗药物是顺铂;出现听神经损伤时是停该种化疗药化疗的指征;如果患者有这方面主述,应该立即请耳鼻喉科会诊,必要时进行听力试验;顺铂化疗时一般情况下不提倡积极用速尿,因为此时速尿可以加重顺铂对于听神经的损伤;

肺纤维化

容易引起肺纤维化的药物:博莱霉素、平阳霉素、大剂量卡氮芥、大剂量环磷酰胺、吉西他滨等。

博莱霉素和平阳霉素最易引起肺纤维化;但是目前已经非常少见;肺纤维化是其最严重的化疗副反应,是剂量限制性毒性;

激素治疗可能有效。

附件:WHO急性和亚急性毒副反应分度标准

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*N指正常值上限。

**便秘不包括麻醉剂引起者

***疼痛指与治疗有关的疼痛,不包括疾病本身引起的疼痛,根据病人对止痛药的耐受情况也可以有助于判断疼痛的等级。

本文作者:温州医科大学附属第一医院普外科 李绍堂,点此进入作者专栏

编辑: 汪宇慧

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