妊娠期巨细胞病毒感染最新进展(综述)

2016-12-21 02:00 来源:丁香园 作者:步步非烟
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巨细胞病毒(CMV)是一种普遍存在的双链 DNA 病毒,传播方式是接触感染的血液、唾液、尿液或性传播,原发感染后 2~3 周可检测出病毒血症,原发感染后 CMV 仍潜伏在宿主细胞中,可发生再发感染即继发感染。

CMV 是导致胎儿畸形主要感染性原因,妊娠期 CMV 感染可导致胎儿及新生儿发生严重不良临床后果,如神经发育迟滞、胎儿或新生儿死亡以及感音神经性听力丧失。CMV 是国内妊娠常规的「病毒四项(即弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒)」检测项目之一。

妊娠期 CMV 感染在发展中国家及发达国家中一直是孕妇、医生担心的问题。然而,目前公众对于 CMV 感染防治的认知尚不够普及。近年来,CMV 疫苗预防效果、妊娠期感染治疗以及先天性感染新生儿的治疗问题已成为研究的热点。

为此,澳大利亚威尔士亲王医院血清学与病毒学部 Rawlinson 教授等就妊娠期 CMV 感染相关问题做一综述,旨在对指导临床预防先天性 CMV 感染有所帮助。该文章于近期发表在 Current Opinion in Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容简述如下。

孕妇感染巨细胞病毒的治疗

CMV 可穿过胎盘感染胎儿,也可以感染胎盘引起胎盘功能障碍,从而导致胎儿损伤。目前,尚没有经过审批上市的、可供使用的妊娠期 CMV 感染用药方案,用来预防或缓解胎儿发生 CMV 感染相关损伤的症状。如今多项相关临床试验正在开展中,旨在探索 CMV 超免疫球蛋白、抗病毒药物治疗等方法,用于预防 CMV 母婴垂直传播及减轻胎儿后遗症的效果。

(1)不推荐孕妇常规使用超免疫球蛋白预防垂直传播

CMV 特异性超免疫球蛋白(HIG)是一类从供体内获取富集的、具有高抗体滴度的球蛋白,可用来预防 CMV 原发感染孕妇发生病毒母婴垂直传播。有两项临床试验和两项观察性研究评估了超免疫球蛋白妊娠期的使用效果,虽然发现了一些获益的证据,但是这些研究的结果不完全一致,因此至今尚无定论。

关于 CMV 预防垂直传播的效果仍需进一步研究。现正在开展一项 III 期随机、安慰剂对照、双盲临床试验(临床试验编号:NCT01376778),该研究有可能为 CMV 超免疫球蛋白妊娠期治疗效果与安全性提供结论性证据。鉴于目前尚缺乏有效性验证证据,因此现阶段 CMV 原发感染的孕妇不应常规使用 CMV 特异性超免疫球蛋白预防先天性 CMV 感染。

(2)不推荐常规使用抗病毒药物预防垂直传播

拟开展一项随机 II 期双盲临床试验(NCT02351102),旨在评估伐昔洛韦预防孕妇 CMV 原发感染发生母婴传播的效果。该研究有可能为抗病毒药物预防先天性 CMV 感染的效果与安全性提供一定证据。

由于目前尚缺乏足够证据支持该疗法,所以现阶段不推荐常规使用抗病毒治疗妊娠期原发 CMV 感染用于预防先天性 CMV 感染。

(3)不推荐使用超免疫球蛋白治疗胎儿宫内感染

有研究对产前使用超免疫球蛋白减轻 CMV 感染胎儿发生相关疾病的效果进行了评估。有四项前瞻性研究和两项回顾性研究,评价了 3~31 例确诊为胎儿宫内 CMV 感染的孕妇相关治疗效果,结果显示出一定的获益趋势。然而,因为研究方法学问题及样本量偏少的缘故,这些结果仍未定论。

因为目前孕期使用超免疫球蛋白治疗胎儿宫内感染的证据不足,因此现阶段不推荐常规产前使用该疗法治疗胎儿 CMV 感染。

(4)抗病毒药物治疗胎儿宫内感染效果未定

该治疗策略受到缺乏有效而耐受良好的抗病毒药物所限。膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦及其前体药缬更昔洛韦,是目前获批用于免疫抑制患者治疗 CMV 感染的用药,阿昔洛韦及其前体药缬阿昔洛韦对于免疫抑制患者治疗 CMV 感染也显示出一定的效果,但是妊娠期使用这些药物的安全性和有效性数据极少。

由于相关研究的样本量少及实验设计问题,目前关于使用抗病毒药物治疗胎儿宫内感染仍需进一步研究,现阶段尚无官方注册的临床随机实验。

新生儿先天性巨细胞病毒感染的治疗

每年约有 0.7% 的活产儿发生了 CMV 宫内感染且出现了产后耳聋等终身后遗症。在很多国家里,先天性 CMV 感染发病率甚至高于脑瘫和唐氏综合征的发生率。多数感染新生儿未得到诊断,这意味着患儿可能发生长期相关疾病,如精神残疾、出生后听力丧失等可预防性严重后果。有研究对更昔洛韦数年疗程、缬更昔洛韦 6 个月疗程,用于 CMV 感染新生儿的治疗效果进行了评估。

(1)静脉注射更昔洛韦

2003 年,一项 III 期、随机、对照临床试验纳入有 CMV 神经受累症状的新生儿,评估了静脉注射更昔洛韦(6 mg/kg bid)的疗效;结果证实,该疗法对于改善听力、稳定听力具有显著作用。虽然试验结果喜人,但相关不良反应也不容忽视,如超过半数患儿出现了中度至重度的中性粒细胞减少。

(2)口服缬更昔洛韦

一项 III 期随机、安慰剂对照临床试验比较了口服缬更昔洛韦(16 mg/kg qd)治疗 6 周与治疗 6 个月的疗效差异。结果显示,在随访 6 个月时,两组患儿听力改善程度相近;在随访 12 个月时,6 个月治疗组恢复完整听力者(73%)比 6 周治疗组(57%)更多;随访 24 个月时,6 个月治疗组维持完整听力者(77%)多于 6 周治疗组(64%)。

该研究显示,6 个月口服缬更昔洛韦治疗可降低感染新生儿全血 CMV 病毒载量,且中性粒细胞减少发生率也低于静脉注射更昔洛韦。尽管这些结果颇具前景,但抗病毒治疗所有表现症状的 CMV 感染新生儿相关证据仍不足。目前有多项研究(NCT02005822、NCT01649869、NCT02606266)正在开展中,其结果值得期待。

鉴于目前获批使用的 CMV 抗病毒药物可能引起毒性反应(中性粒细胞减少、性腺发育不全、潜在致癌性),因此现阶段强烈需要研发其他抗病毒药物用于治疗 CMV 感染新生儿。

结语

先天性 CMV 感染仍是需要发达国家和发展中国家关注的重要问题。目前对于孕妇尚没有确切的治疗方法。过去 10 年内,大量涌现了治疗更严重的、有症状的先天性 CMV 感染新生儿的相关研究,且有明确证据表明使用长疗程口服缬更昔洛韦(如治疗 6 个月),可改善 CMV 导致的新生儿神经相关疾病。

现阶段正在开展口服缬更昔洛韦治疗先天性 CMV 感染的研究,有望为支持该疗法提供询证医学证据。此外,其他新型抗病毒药物的研发,也为降低抗病毒副反应、提高疗效带来希望。

现在可采取的预防措施包括对感染高危孕妇进行教育、产前咨询与血清学检测。围孕期、早孕期进行 CMV 血清学检测,可提高 CMV 预防的效果。其他预防性措施如疫苗接种,也正在研究中,且现有数据显示具有一定的预防作用。

总之,防治 CMV 感染这一棘手问题,一些现有研究结果需予以肯定与推广(如 CMV 感染认知普及、产前咨询、公共卫生关注、缬更昔洛韦治疗新生儿神经相关疾病),同时有一些进一步研究结果值得关注与期待(如更低毒性的抗病毒药物、疫苗、超免疫球蛋白、妊娠期抗病毒治疗)。

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编辑: 李晴

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