日前，在中华医学会第十二次全国妇产科年会期间，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）主席魏丽惠教授，中华医学会妇科肿瘤学分会候任主任委员、中华医学会妇产科学分会副主任委员、浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授，北京大学第三医院耿力教授，山东大学齐鲁医院乔云波教授，广东省人民医院梅平教授与众多妇科肿瘤领域专家共同探讨了宫颈癌防治的最新指南、学术进展与临床应用。
谢幸教授表示：「宫颈癌是危害中国妇女健康的重大疾病之一，其死亡率逐年上升，且有年轻化的趋势。筛查是宫颈癌防治的关键手段。但由于我国人口众多、各地区医疗发展水平尚不均衡，较难实施统一完善的宫颈癌筛查诊疗计划，漏诊、误诊、过度诊治和随访不足等现象仍较为普遍。理想的筛查方法必须满足疾病进展各个阶段的临床需求，找到临床获益最大化和筛查相关损害最小化的平衡点。」
高危型 HPV 基因检测用于一线初筛，发现风险更高的人群
宫颈癌筛查旨在通过早期发现、诊断和治疗癌前病变和早期宫颈癌，降低宫颈癌的发病率和死亡率。近年来，在宫颈癌筛查策略中，高危型人乳头状瘤病毒（HPV）检测愈来愈受到关注。
「根据大量循证医学研究结果显示，相较传统的细胞学筛查方法，HPV 基因检测能对浸润癌的预防提供更多保护，具有客观、快速、敏感性高、可重复性高等优点，有助于减少妇科和细胞学医师的工作量，提高我国尤其是资源贫乏地区的宫颈癌筛查水平。」 耿力教授指出，「需要注意的是，根据目前世界各国应用 HPV 疫苗的现状及大量临床研究结果，以及 WHO 关于 HPV 疫苗的立场文件，HPV 疫苗的上市并不意味着未来就不需要宫颈癌筛查，今后几十年内仍将主要靠筛查来预防宫颈癌。因此，建立适合我国国情的宫颈癌筛查指南和管理规范是宫颈癌防治临床工作的迫切需要。」
一项对 2004-2006 年全国的 1,244 例宫颈癌组织标本的研究发现，不同地区的宫颈癌都以感染 HPV 16 和 18 两种基因型为主，感染率占到 80% 以上 [1]。感染 HPV16/18 的女性，近期和远期进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它型别 HPV 阳性，因此在 HPV 初筛和联合细胞学双筛的策略中，HPV 16/18 分型是分流转诊阴道镜的重要依据，帮助发现宫颈癌风险更高的人群，同时减少不必要的阴道镜转诊，大大节约医疗资源，减少患者不必要的心理负担与恐慌。
2015 年初，妇科肿瘤协会（SGO）和美国阴道镜和宫颈病理协会（ASCCP）联合发布《高危型人乳头状瘤病毒检测（hrHPV）作为初筛方法用于宫颈癌筛查：过渡期临床指导》：推荐 hrHPV 初筛起始年龄为 25 岁，若初筛阴性，再次筛查间隔为 3 年；HPV16/18 型阳性者，有高度的病变风险，应立即转阴道镜；而 HPV16 和 18 型之外的其它 12 种高危 HPV 阳性者，应结合细胞学进一步分流。
美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可以应用于一线宫颈癌初筛的检测只有罗氏诊断 cobas®高危型 HPV 基因检测，其采用荣获诺贝尔奖的实时聚合酶链反应（PCR）、扩增和检测技术，是目前仅有的获得 FDA、欧洲统一（CE）认证、中国国家食品药品监督管理局（CFDA）批准在检测 HPV 14 种高危型的同时进行 HPV 16/18 分型的 HPV 基因检测方法。
2015 年 11 月我国国家药监局就 HPV 作为筛查方法制定了「人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则」，进一步规范我国应用于宫颈癌筛查中的 HPV 检测方法，能用于宫颈癌筛查的 HPV 方法需要以宫颈癌前病变为终点目标的大样本临床试验验证。
细胞学双染检测优化患者分流管理
乔云波教授强调：「HPV 基因检测特异性较低会造成较高的阴道镜转诊，所以，必须对 HPV 阳性患者先进行细胞学分流，以免引起患者过度心理负担及不必要的侵入性检查。细胞学检测在宫颈癌筛查中发挥了重要作用，但仍存在敏感性低、假阴性风险等诸多局限性，无法满足临床需求。p16/Ki-67 为区分潜在高级别病变提供了客观的检测指标，是唯一可以确认细胞发生转化性感染的生物标志物。该检测独立于形态学，结果客观，能够显著提高细胞学诊断的准确性。」对于特殊人群，如 25 岁以下的年轻女性、孕期、绝经期和术后复查患者的细胞学检查，有很好的辅助作用。
p16 是在人染色体 9p21 中发现的第一个直接参与细胞周期调控的抑癌基因，对于正常细胞的 HPV 一过性感染，免疫组化检测不能检测到 p16 表达；而当形成 HPV 转化性感染时，抑癌基因失活，导致致癌基因 E6 和 E7 过表达，细胞无限制增殖，从而引起 p16 过度表达。而 Ki-67 则指示细胞增殖，在生理机能正常的细胞中，p16 和 Ki-67 的表达相互拮抗，不会同时表达。当细胞中同时检测出 p16 和 Ki-67 阳性时，强烈提示患者处于高级别宫颈癌前病变。
2015 版 Besthesda（The Besthesda System for Reporting Cervical Cytology）指南推荐免疫细胞化学辅助细胞学诊断。指南指出，p16/ki-67 双染与细胞学检测的特异性相当，且具有更高的灵敏性。
CINtec® PLUS p16/Ki-67 免疫细胞化学双染检测能够同时检测出 HPV 持续感染后过度表达的 p16 和 Ki-67，能更准确地发现潜在的高级别病变患者，提高宫颈癌前病变检出率，帮助对 HPV 检测筛选出的高危人群进行进一步精准的分流管理，不仅减轻了病理医生的工作强度，降低患者漏诊率，同时也显著降低了阴道镜的转诊率，减少了不必要的过度诊断。
前瞻性 PALMS 研究和宫颈癌筛查临床试验 ATHENA 研究的充分数据显示，相比传统细胞学，CINtec® PLUS 检测可以实现使用最少检测数、检出最多 CIN2+病变，可用于 ASC-US 的分流检测、LSIL 的分流检测、高危型 HPV 阳性的分流检测。
新型组织学检测提高诊断准确性、锁定癌变
2012 年，美国病理学家协会（CAP）和美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）联合发布的下生殖道 HPV 感染相关性的鳞状病变的命名计划（LAST）指南最终认定，p16 是唯一有足够的临床研究数据证实其可用于宫颈癌前病变诊断的生物标志物，使用特定克隆号（E6 H4）的 p16INK4a 抗体是全球唯一获得 IVD 认证的 p16INK4a 抗体。LAST 指南推荐了四种对 p16 进行检测的建议：鉴别是 HSIL 还是类似非肿瘤性病变时；把握不定的 CIN2 诊断时；不同阅片人意见不一致时；细胞学或是 HPV 检测有高危病变的可能性，但组织学没有发现明显病变时。
梅平教授指出：「阴道镜活检组织学诊断是宫颈癌确诊的金标准，但传统方法仅依靠主观形态判断、缺乏客观标记，存在准确性低、一致性差等不足。CINtec® p16 组织学检测结合形态学诊断，当病理学家之间的意见不一致时可提高病理医师诊断的准确性，更准确预测高级别病变的风险，可用于鉴别 HSIL 与非肿瘤性病变（鳞化、萎缩、修复）、有疑问的 HSIL、CIN1 预后应用、CIN 2 处理的指引。」
cobas® 高危型 HPV 基因检测、CINtec® PLUS 细胞学检测以及 CINtec® p16 组织学检测，能够灵敏、准确地为宫颈癌早期诊断、危险分层与治疗管理提供完整的解决方案，为患者带来全程获益，符合现行各大指南推荐的筛查路径，满足临床诊疗需求。
文献：
[1] Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.
