雌激素缺乏风险多 补充雌激素利远大于弊

2016-12-15 13:49 来源:丁香园 作者:逐梦孩子
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在绝经前进行双侧卵巢切除会导致手术引起的原发性卵巢功能不全(Primary ovarian insufficiency,POI),造成急性或者慢性卵巢激素缺乏。如果不进行激素替代治疗,这些女性大多数会产生严重的雌激素缺乏症状,并且会增加骨质疏松、心血管疾病、认知衰退、痴呆等相关并发症发生的风险。

对于子宫+双侧卵巢切除后的女性,经皮或经阴道的雌激素替代治疗是最佳的激素管理方法,有大量证据已表明这种方法甚至可以降低乳腺癌的风险。

不幸的是,根据女性健康倡议研究的报告,如今对所有绝经后激素替代治疗的莫名恐惧已经变得普遍。这种恐惧导致即使在明确指出应该应用激素替代治疗的女性中,该治疗的使用也急剧下降。

为了给激素替代治疗「正名」,消除女性以及一些临床医生对激素治疗的恐惧,来自美国耶鲁大学的 Sarrel 教授等总结了许多研究结果,相关文章被发表在近期的 Fertility and Sterility 上。

概述

大多数双侧卵巢切除都是与子宫切除同时进行的,大多数子宫切除发生在 35 至 45 岁之间,超过一半的子宫切除发生在 45 岁或以下的女性。因此,手术后原发性卵巢功能不全(POI)就成为了绝经前女性卵巢激素缺乏的主要原因。

尽管近年来子宫切除术的数量已经下降,但在美国每年仍有大约 20 万的女性进行双侧卵巢切除。子宫切除时同时进行双侧卵巢切除能基本上消除卵巢癌的风险,并降低这些女性的乳腺癌风险。

但是,预防性卵巢切除术会产生雌激素缺乏的相关症状,并会增加某些疾病的风险。这些影响类似通过其他机制产生 POI 的女性。然而,手术导致的 POI 可能发病更突然,后果更严重。

2002 年之前,超过 90% 的女性在双侧输卵管卵巢切除术后进行雌激素治疗(estrogen therapy,ET)。与手术同时开始雌激素治疗对于控制相关症状,抑制疾病过程以及降低发病率和死亡率是有效的。但目前,这个数字已经下降到<10%。

对于卵巢切除术后的年轻女性,不进行雌激素治疗意味着会提前很多年失去雌激素的保护作用。尽管已经有证据表明雌激素治疗的安全性和有效性,但对任何类型的激素治疗的恐惧似乎是普遍存在的。

手术绝经与自然绝经存在明显不同。大多数情况下,自然绝经的女性是在较长的过渡期之后逐渐发生卵巢激素缺乏,是人类固有的生理过程。通常,这些女性进行激素治疗是用来控制症状,而不是替代缺失的卵巢激素。这是临床医生要记住的关键区别,并且要对将要进行双侧卵巢切除术的年轻女性解释这一点。

手术后 POI 的症状

手术导致 POI 的女性会发生比自然绝经的女性更严重、更频繁的绝经症状,比如潮热、睡眠障碍、疲劳、性欲减退、焦虑和抑郁情绪等。这些症状几乎立即发生,并且可以持续几十年,并往往对生活质量,功能能力和疾病风险有重大影响。另外,较晚开始激素替代治疗也会对骨骼健康产生影响。

绝经期症状应被认为是病理生理变化的重要信号。虽然雄激素缺乏可以导致这些变化,但大多数症状还是由于雌激素缺乏而引起。例如,肾上腺素和去甲肾上腺素水平的波动影响动脉血流变化,使血流运动不稳定,造成潮热,此时皮肤血管舒张,大部分血流流向外周。超过 30% 的女性会在潮热同时发生冠状动脉收缩的症状,比如胸闷、胸痛等。

同时,生殖器血流和细胞损失会导致阴道干燥、生殖器萎缩和绝经期泌尿生殖器的症状。神经系统会有认知受损、短期记忆受损、睡眠障碍等症状,还可能会发生脑血流量减少和大脑退行性变化,导致功能性认知衰退和痴呆。一项对未经治疗的绝经期症状对生活质量的影响的研究还认为:超过 3/4 的严重绝经症状的女性工作能力降低」。

双侧卵巢切除术后,超过 80% 的未经治疗的女性都会存在性功能方面的问题,包括阴道干燥、性交痛、性反应降低以及性欲的丧失。这些症状发生在绝经前比发生在绝经后更令人绝望。雌激素治疗已被证明能恢复阴道湿润,从而减少性交痛的发生。但性欲丧失的问题可能需要通过添加雄激素来解决。

严重血管收缩症状可能会导致更频繁、更严重的抑郁和焦虑水平。例如,有报道显示,手术绝经后的女性比自然绝经的女性在潮热期间更常见抑郁的感觉,并且在潮热期间的自杀念头几乎是自然绝经女性的两倍。还有报道显示,外科 POI 女性因自杀而住院治疗的相对风险为 2.4。

还有报道显示,潮热与胰岛素抵抗和葡萄糖水平相关;严重的潮热与「内膜中层厚度增加」有关(「内膜中层厚度」是亚临床心血管疾病的重要标志)等。女性健康倡议(WHI)的研究发现,更频繁和更严重的绝经期症状与高血压,心血管疾病和中风的风险增加相关。

雌激素缺乏导致的疾病

在以前,改善激素不足的「症状」是控制更年期的核心,一旦一个女性通过绝经过渡期,将不再需要激素干预。然而,从 50 年代开始,随着卵巢激素缺乏对心血管和骨骼的负性影响结果变得更加明显,卵巢激素治疗的角色渐渐转变为预防相关疾病的发生。随后,许多队列研究和随机临床试验确定了卵巢功能丧失与疾病发展之间的关系,以及激素替代在疾病预防中的作用。

在一项梅奥诊所进行的关于卵巢切除与老龄化的队列研究中,研究人员发现双侧卵巢切除术会增加以下疾病的发病风险:全因死亡率(28%)、冠心病(33%)、中风(62%)、认知损伤(60%)、帕金森综合征(80%)、骨质疏松症和骨折(50%)、性功能障碍(40%-110%)和可能的青光眼。并且该研究显示在手术 POI 会导致更大的风险。

梅奥诊所的研究还表明,在卵巢切除术时开始激素治疗并持续到至少自然绝经年龄(51~52 岁)能显著降低大多数,但不是全部的风险。除了梅奥诊所的研究外,其他研究也表明,在几乎与手术时间同时开始激素治疗,能够优化心血管保护。

手术导致 POI 的女性心血管疾病风险增加

1953 年,梅奥诊所尸体解剖研究报告显示,90% 的手术导致 POI 的女性显示存在严重的动脉粥样硬化心血管疾病。其中,在 50 岁以前死亡的女性中,50% 有严重的动脉粥样硬化性疾病。卵巢切除与死亡之间的间隔在 60 岁之前死亡的女性中平均为 11 岁。报告中虽然没有提及激素替代疗法,但可以安全地假设,在手术后的几年中,很少有人会进行激素治疗。

自该初始报告以来,已经有很多研究来探究这其中的机制。雌激素可以抑制动脉粥样硬化并维持动脉功能,涉及的机制包括对胆固醇代谢的有益影响、在动脉壁中抑制动脉粥样硬化的直接作用以及控制儿茶酚胺释放等。

雌激素调节儿茶酚胺释放有助于预防冠状动脉收缩,而雌激素缺乏可能触发动脉不稳定和痉挛。雌激素缺乏导致的儿茶酚胺激增在女性一生中的不同时间发生,最显著的便是在更年期和当女性停止激素治疗时。这些激增会导致血管舒缩不稳定,冠状动脉痉挛,心肌梗死甚至死亡。

糖尿病是心血管疾病的主要危险因素。更年期时,空腹胰岛素,葡萄糖水平会增加并会导致肥胖,手术导致 POI 时,胰岛素抵抗增加。有研究显示,早期卵巢功能不全,无论是自然原因还是手术原因,都与糖尿病风险增加有关。研究者认为,手术导致 POI 的女性可能是糖尿病风险升高的独特人群。

与之相反,糖尿病预防计划组织的一项研究发现,与自然绝经女性相比,手术导致 POI 的女性糖尿病风险较低。然而,要注意的是,该研究中 88% 的女性接受了激素治疗。并且,在研究过程中,所有接受激素治疗的女性都没有发生糖尿病。

手术导致的 POI 的女性的骨丢失率是自然绝经的女性的两倍

目前已有大量证据显示,骨质流失与由自然绝经所引起的雌激素缺乏相关。与自然绝经女性相比,接受手术的 POI 的女性骨丢失和骨折的风险更大,这可能是由于雌激素和雄激素的缺乏是突然发生的。卵巢切除术后 6 年,手术导致的 POI 的女性的骨丢失率几乎是自然绝经的女性的两倍。如果雌激素治疗在卵巢切除后 3 年内开始,那骨密度就有可能恢复到术前水平。

手术导致的 POI 患者认知下降和痴呆的风险增加

许多研究显示,与自然绝经的女性相比,手术导致的 POI 患者认知下降和痴呆的风险增加。而在 49 岁之前经历双侧卵巢切除并进行雌激素治疗至少到 50 岁的女性并没有增加痴呆的风险。许多研究均建议手术导致的 POI 的女性应尽可能在接近手术时间开始雌激素治疗,以最大限度地发挥神经保护作用并减少痴呆风险,并至少使用至自然绝经年龄。

手术导致的 POI 的女性有更高的抑郁率和焦虑率

梅奥诊所进行的一项关于卵巢切除术和老龄化的队列研究显示,与完整卵巢的年龄匹配的女性相比,在自然绝经的临床发作之前,手术导致的 POI 的女性有更高的抑郁率和焦虑率,纳入研究的女性在手术之前均无抑郁和焦虑发作。

目前并没有研究专门针对使用雄激素治疗手术 POI 的女性的抑郁症。然而,已有证据显示,绝经后女性的雄激素替代疗法有助于改善情绪。

手术所导致的 POI 时死亡的高危因素

许多随机临床试验和队列研究表明,手术所导致的 POI 是造成死亡的一个重要的危险因素,手术后雌激素治疗能通过减少心血管事件降低死亡风险。有研究显示,在 50 岁之前发生手术 POI 并且未使用雌激素治疗的女性与使用雌激素的女性相比具有更高的全因死亡风险,并且心血管疾病和中风是导致大多数死亡率的原因。

雌激素对乳腺有一定的保护作用

有许多原因导致患者拒绝使用激素治疗,其中,恐惧增加乳腺癌的发生风险是最常见的。但实际上,许多人没有注意到激素治疗的一个新的研究结果,就是雌激素对乳腺有一定的保护作用。

女性健康倡议的一项研究显示,子宫切除术后使用雌激素治疗的女性乳腺癌风险显著降低,研究发现,与安慰剂相比,使用雌激素治疗的子宫切除术与安慰剂相比,发生乳腺癌的风险降低了 20%,乳腺癌死亡风险降低了 60%。这一结果已在其他随机对照试验中得到证实。有研究者认为,这可能是由于雌激素对乳腺癌细胞有抑制和凋亡作用。

困境解决及总结

对于卵巢癌低风险的未绝经女性,在子宫切除术时减少双侧卵巢切除术的频率是解决外科 POI 和过早失去雌激素保护作用的方案之一。另一个解决方案是用双侧输卵管切除取代双侧卵巢切除,双侧输卵管切除术降低卵巢癌风险的有效性接近于双侧输卵管卵巢切除术,并且还能减少急性和慢性雌激素缺乏的有害影响。

美国妇产科学会建议,对于 45 岁以下的女性,应考虑卵巢保护和双侧输卵管切除术。然而,有证据显示,20%~30% 的子宫切除术或双侧输卵管切除术后的保留卵巢会在 6 个月至 3 年内失去功能,因此,这些女性应定期监测是否出现激素缺乏的体征和症状。

第三个解决方案是要促进更好地理解雌激素治疗对手术 POI 的女性的好处。强调并鼓励女性在卵巢切除术后尽快开始雌激素治疗,尤其是对于年轻女性。但现实困境是,尽管许多数据强烈支持在手术 POI 的年轻女性中使用雌激素治疗,但社会因素压倒了研究结果,使用率仍在急剧下降。

但目前很多新的更有说服力的研究可能会逆转这一现状,许多研究显示了雌激素治疗在心血管,骨,神经,泌尿生殖和乳房保护方面巨大的优越性,尤其是对于术后立即开始雌激素的女性。

对于进行子宫切除术和双侧卵巢切除术的未绝经女性,雌激素治疗的益处远远超过风险,基于雌激素使用的有效性和安全性,建议雌激素治疗应持续到自然绝经年龄(51~52 岁)。手术后 POI 的女性性欲降低,可以通过在其雌激素的治疗中加入雄激素来解决。对于进行了降低风险的双侧卵巢切除术而子宫留在原位的女性,她们的治疗应该类似手术后 POI 的女性。

总之,手术后 POI 是绝经前卵巢激素缺乏的最常见的原因。卵巢激素缺乏会引起许多需要认真对待的症状,这些症状影响生活质量、工作能力、并且与某些疾病的发生发展以及死亡率增加相关。

对于手术后 POI 的女性,雌激素治疗能有效控制大多数的这些症状并能抑制骨质疏松、动脉粥样硬化、痴呆和其他疾病的病理过程。雌激素治疗应在卵巢切除术同时开始使用,并且至少持续到 50 岁。

也许许多女性和临床医生担心和排斥雌激素治疗的最重要原因是错误的认为它能增加发生乳腺癌的风险。但事实上,雌激素治疗并不会增加绝经前女性,包括携带 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的女性乳腺癌的风险。

不幸的是,目前,对雌激素治疗的恐惧已导致广泛的拒绝使用。面对这一现实,一些研究者主张在 45 岁以下的女性子宫切除术时保留卵巢,并且维持卵巢激素的保护作用。还有一些研究者提倡进行双侧输卵管切除术与子宫切除术,这将大大减少卵巢癌的风险,并仍保留卵巢的功能。

总之,雌激素治疗的安全性和有效性的事实应该用于帮助女性和临床医生克服对其的恐惧。

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编辑: 高瑞秋

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