生育期女性中复发性自然流产（RSA）的发病率为 1%～2%，但对其定义、病因、调查及治疗仍存在争议，来自科威特的学者 Diejomaoh 在 Medical Principles and Practice 发表综述，分析了众多复发性流产的可能的病因，其中抗磷脂综合征（APS）被认为是最主要的原因，有 40%～60% 的患者为先天性或未知原因的 RSM，并对上述病因的诊断及治疗做出了总结。
RSA 的定义
复发性自然流产（recurrent spontaneous abortion , RSA； recurrent spontaneous miscarriage，RSM）的定义在学界和临床上多种定义，孕周、之前妊娠次数与结局、父本来源是否一致都对定义有所影响。我们在本文中定义：在孕 20 周前有 3 次或连续 3 次以上流产经历为 RSA。同时建议，随着年龄的增加，生育力的下降，在诊断高龄孕妇 RSA（>35 岁）时，2 次或连续两次以上就可以诊断为 RSA。（我国目前使用的 RSA 的定义为：在孕 20 周前连续有 2 次或 2 次以上自然流产经历）。
RSA 的病因
RSA 的病因多样，且有很多病人的本身可能有 2～3 种致病因素共存。临床上 40%～60% 的患者查不出明确病因，这也是我们目前面临的巨大挑战之一。
1. 常见风险因素
随着年龄的增长，卵泡质量的下降，复发性流产的发病率也随之增高，20～34 岁的育龄期女性的自发流产概率在 11%～15% 左右，但是 35～39 岁的孕妇流产的比例约为 25%，40～44 岁的孕妇自发流产的比例则高达 51%。另外，肥胖、吸烟（无论是父本还是母本）、酗酒、摄入过多咖啡因等都会增加流产的风险。
2. 遗传因素
遗传因素引起的 RSA 占到了全部患者的 3%～5%，染色体异常，尤其是平衡易位，最常见的染色体。RSA 也和基因的多态性息息相关。除了染色体异常这种可遗传因素，胚胎的非整倍体也是染色体正常的夫妇的致病因素之一。
3. 解剖因素
各种各样的子宫异常在复发性流产的病因中所占的比例为 1.8%～37.6%，且造成孕中期流产比例要高于孕早期。孕中期流产中最常见的解剖异常即宫颈机能不全。纵膈子宫同样可以使孕早期流产风险增加。由于子宫纵膈的肌组织血供较差，蜕膜以及胎盘的形成和胚胎发育都受到限制。目前在纵膈子宫和双角子宫的诊断上存在争议，而且一项报告表明，子宫畸形的女性接受矫正手术的活产率（35.1%～65.9%）和未接受的手术的女性（33.3%～59.9%）相比没有明显差异。这给临床医生的决策和治疗带来了困难。
4. 抗磷脂综合征（APS）
抗磷脂抗体（APLs）是一种获得性抗体，有 IgG、IgM、IgA 三种免疫球蛋白，能够与细胞中带负电荷的磷脂特异性结合，引起血栓和胎盘梗死，造成流产。我们目前将 APS 视为一种以产生抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物及相关临床症状为特点的自免疫疾病。据报道，RSA 的病人中 APS 占到了 15%，APS 的风险在 RSA 的患者中比没有产科并发症既往史的未孕女性高 5%。目前 APLs 的产生和作用机制均不明确，可能与遗传因素和感染相关。
APS 的诊断主要基于不良妊娠结局和异常抗体的实验室检查。临床标准包括 RSA 既往史、死胎和动静脉血栓，实验室标准包括中滴度或高滴度的 APLs，和/或血小板减少。抗体滴度的峰值需要在相隔 3 月以上至少检测两次。具体标准如下：
（1） 血管栓塞
发生在任何组织或器官的 1 次或 1 次以上的动脉、静脉或小血管栓塞 的临床事件。
除浅表静脉栓塞之外的由造影、多普勒超声或组织病理学证实的栓塞。
经组织病理学证实有血管栓塞，但无明显的血管壁炎症。
（2） 病理妊娠
发生 1 次或 1 次以上无法解释的，经超声或直接胎儿检查证实的形态正常胎儿于怀孕 10 周或超过 10 周时胎死宫内。
发生 1 次或 1 次以上形态正常胎儿于怀孕 34 周或不足 34 周时因严重的先兆子痫或严重的胎盘功能不全而早产。
3 次或 3 次以上连续的在怀孕 10 周之内发生无法解释的自发流产，除外母亲在解剖和内分泌的异常及父母亲染色体方面的原因。
（3） 实验室标准
至少间隔 6 周的 2 次或 2 次以上发现血中存在中滴度或高滴度的 IgG 型和（或）IgM 型抗心磷脂抗体（ELISA 法检测出β2-GP-1 依赖型抗心磷脂抗体）。
至少间隔 6 周的 2 次或 2 次以上发现血浆中存在狼疮抗凝物。
没有临床表现或者实验室检查证据显示有其他基础疾病的 APS 称为「原发性 APS」，有系统性狼疮、宫颈或卵巢恶性肿瘤、使用口服避孕药或者感染性疾病（梅毒或 HIV）的称为「继发性 APS」。
APLs 引发病理妊娠的机制复杂，涉及血栓形成、内皮细胞前列腺素产生不足、血小板血栓烷素产生增加、蛋白 C 活性降低、胎盘膜联蛋白损伤、母胎界面免疫反应等。遗传性的血栓形成倾向人群患深静脉血栓和肺栓塞等系统性血栓性疾病的风险升高。诸多通路的作用最终导致子宫胎盘血管栓塞，引起晚期流产或其他并发症。
5. 内分泌因素
相对较差的机体内分泌环境比如糖尿病或者甲状腺功能异常都会增加自发流产的风险，但只要能够控制好糖尿病和甲状腺功能异常，是不会增加患者患 RSA 的风险的，普通人群的妊娠期糖尿病和甲状腺功能异常的发病率和 RSA 人群中两种疾病的发病率相当。目前，抗甲状腺抗体的药物的作用评估不一，所以应用于 RSA 仍存在争议。高泌乳素血症因可引起甲状腺功能紊乱和 RSA 的发生有关但具体机制不明。
多囊卵巢综合征（PCOS）和 RSA 也有密切的联系，有报道称 PCOS 可能占到了总 RSA 发病因素的 56%。PCOS 可伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高雄激素血症，这些紊乱的内分泌环境都会增加流产和 RSA 的风险。现有证据表示，有 RSA 既往史的未孕女性和孕早期女性的胰岛素抵抗的发病率高于普通女性。
6. 其他免疫相关因素和自然杀伤细胞的作用（NK 细胞）
RSA 中的自免疫因素目前具有争议，也是科研的攻关难点所在。RSA 夫妇的人白细胞抗原（HLA）不相容的假说和母体的封闭抗体作用目前都没有得到很道德解释。
目前 50%～60% 的夫妇 RSA 病因不明，免疫因素可能是解释这部分病人的疑问的答案。无法被识别的染色体异常可能也起到了至关重要的作用。
其中，自然杀伤（NK）细胞被认为可能是起到关键作用的细胞之一。在着床和孕早期，NK 细胞是蜕膜中主要的白细胞群。实验表明，子宫内膜（蜕膜）中大部分是局部分化的 NK 细胞，少部分来自外周血的迁移。无论是子宫内膜（蜕膜）局部的 NK 细胞（uNK 细胞）还是外周血 NK 细胞（pNK 细胞）都表达 CD56 抗原，但二者的表型和功能不同。
pNK 细胞的 90% 由 CD56dim 和 CD16+表型的 NK 细胞构成，而 uNK 中 80% 都是 CD56 bright 和 CD56+表型的 NK 细胞构成，所以 uNK 的细胞毒性相对低得多，并且还可以分泌调节性细胞因子，对滋养层入侵和血管形成起到重要作用。前文提到，内膜 NK 细胞中的少部分来自外周血的 NK 细胞迁移。在正常妊娠的女性，这部分迁移的 NK 细胞变得更少，而 RSA 患者的 pNK 细胞则增多。
Th1（Th：辅助性 T 细胞）/Th2 的比例平衡也和成功妊娠有关。滋养层中 Th1 的活性增强，RSA 的风险升高，Th1 细胞的活性增强可增加 pNK 以及其他细胞毒性细胞向内膜的迁移，相反，Th2 可抑制这些反应，帮助成功妊娠。一些白介素（IL-12，IL-15，IL-18）及其他可作用与 NK 细胞的可溶性因子都和是否能成功妊娠有关。但是这些结论目前尚停留在科研阶段，仍不完善，并未被广泛接受。
7.感染因素
母体严重的病毒血症或者菌血症引起的高热可能会引起零星的流产或者早产。但是这些和 RSA 相关的持续感染理论上应该对母体造成显著的影响，但实际上 RSA 的患者并未观察到这种显著效应。所以风疹病毒、疱疹、巨细胞病毒、弓形虫（TORCH）这些凭经验认为和 RSA 有关的孕前筛查也不必常规进行。细菌性阴道炎常常和早产与 RSA 联系起来，但在一项系统综述显示，彻底治疗细菌性阴道炎也不能完全防止早产和 RSA。
尽管已有目前大量研究和综述，但 RSA 的病因仍然无法彻底阐明，约有 50%（范围在 35%～65%）的患者是原发性或病因不明的 RSA。在已有临床证据另外 50% 的 RSA 人群里，父本和母本的染色体异常以及 APS 被认为是目前最主要的病因。
RSA 的病因筛查
欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）建议 RSA 夫妇进行如下检查：
1. 基础检查
（1）产科方面既往史及家族史、年龄、BMI、有机溶剂接触史，香烟、酒精、汞、铅、咖啡因接触史，发热史；
（2）全血计数，血糖水平，甲状腺功能；
（3）APL（LAC，ACL）；
（4）父本与母本的染色体核型检查（两次流产史后）；
（5）仍无结果时考虑使用盆腔超声，子宫输卵管造影（HSG），宫腔镜/腹腔镜，排除解剖异常；
2. 进一步诊断性检查
（1）胎儿染色体核型检查；
（2）子宫和/或外周血 NK 细胞检测 ；
（3）甘露聚糖凝集素水平；
（4）黄体期内膜活检；
（5）同型半胱氨酸/叶酸水平；
（6）血栓形成倾向筛查。
本文作者所在地区还可能根据患者情况进行下列检查：
1. 内分泌评价：LH、FSH、PRL、P（停经 21 天时孕酮水平），内膜活检；
2. 免疫学检查：获得性血栓形成倾向，ACL 抗体【ACL，IgG，IgM，β2～糖蛋白（IgG、IgM）】，抗核抗体，抗双链 DNA 抗体，狼疮抗凝剂抗体；
3. 遗传性血栓形成倾向检查（部分指标孕时有变，应在孕前进行检测）：抗凝血酶 III，蛋白 S，蛋白 C，凝血因子 V Leiden，凝血酶原 G20210A，MTHFR C677T；
4. 其他检查：抗甲状腺抗体，TORCH，微生物学检查，阴道细菌检测、夫妻 HLA 检测、Th1/Th2 比例，胚胎毒性分析，精子质量，DNA 碎片分析。
上述检查应视患者病情及当地经济情况有选择性地进行常规筛查和进一步检查。
RSA 的治疗
RSA 的总体治疗原则
需要了解的背景：
1. 多因素造成 RSA；
2. 寻找合适的治疗方案仍然是个挑战；
3. 病人需要医疗人员和家人密切的照料与看护；
4.APS 是 RSA 最常见的原因，但缺乏针对 RSA 人群的大宗安慰剂对照实验；
5. 没有强力的证据表明小剂量阿司匹林（LDA）和肝素可以明显改善遗传性血栓形成倾向的妊娠结局。
在孕前，我们需要做的事：
1. 对 RSA 夫妇进行医学辅导及心理支持；
2. 手术（在备孕时）：宫腔镜，切除子宫纵膈，修复宫颈撕裂伤；
3. 药物及相关治疗：
辅助生殖技术（IVF）：促排卵，使用二甲双胍控制胰岛素抵抗。
免疫治疗：静脉注射免疫球蛋白（IVIG），向母本体内输注父本白细胞或淋巴细胞
在妊娠时，我们需要做的事：
1. 心理支持
2. 手术：宫颈环扎
3. 内分泌治疗：黄体支持
联合药物治疗：
1. 单用小剂量阿司匹林（LDA）；
2.LDA+肝素【普通肝素或低分子肝素（LMWH）】；
3.LDA+肝素+泼尼松；
4.LDA+IVIG；
5. 单用 IVIG。
需要病人进行频繁的产前检查；孕期监测（母亲和胎儿均需监测）；相关血检支持疗法；经阴道或腹部超声检查。
染色体核型异常的治疗
1. RSA 夫妇在检查出油染色体核型异常的情况后，应咨询临床遗传学家，看是否有希望在自然受孕的情况下获得正常胚胎，如果可以，应鼓励这一类夫妇尽量在下一次受孕时尽量使用自然受孕的方式。绒毛膜采样或者羊膜穿刺术可以提供诊断的金标准。
2. 有平衡易位的夫妇在下一次受孕时，有 5%～10% 的风险再次流产，但可喜的是，仍有 50%～70% 的未治疗自然受孕夫妇能够分娩出健康的宝。
3. 辅助生殖技术（IVF）的种植前遗传学诊断（PGD）技术可用于解决染色体平衡易位的问题，但应知晓 IVF 的低受孕率问题。
【专家观点或推荐】
因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子， 建议同源染色体罗氏易位携带者避孕， 以免反复流产或分娩畸形儿， 抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者， 有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代， 妊娠后， 应行产前诊断， 如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形， 应考虑终止妊娠。
解剖结构异常的治疗
1. 在使用手术对先天性子宫纵膈切除时，冷切除比烧灼或双极电凝等热切除方法要好。不过子宫纵膈切除对于妊娠预后影响至今仍存在争议。
2. 切除黏膜下肌瘤，治疗如 Asherman 综合征这一类宫腔粘连的疾病，外科修复宫颈撕裂伤时应在备孕时进行，手术后即准备怀孕。
3. 多发子宫肌瘤的患者如果子宫已超过孕 14 周大小，应在其备孕前鼓励其进行肌瘤剥除术。
4. 对于有孕中期流产史或者早产倾向的孕妇来说，如果宫颈较短或者是瘢痕性宫颈，经阴道环扎失败的患者可以考虑经腹进行宫颈环扎。现在有一项系统综述表示，孕 24 周前，经腹环扎引发分娩的风险更低，但是具体什么时间适合施行经腹环扎还没有定论。
【专家观点或推荐】
（1）建议对于双角子宫或鞍状子宫的 RSA患者， 可行子宫矫形术； 子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔； 单角子宫患者无有效的手术纠正措施， 应加强孕期监护， 及时发现并发症并予以处理。
（2）建议对于宫腔粘连的 RSA患者行宫腔镜粘连分离术， 术后放置宫内节育器，防止再次粘连， 或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术， 体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。
内分泌因素所致 RSA 的治疗
1. 应在孕前将内分泌调整至正常再进行备孕
2. PCOS 患者应有规律排卵再准备怀孕，辅助生殖技术可以增加顽固内分泌紊乱患者的受孕几率，不过一旦受孕仍要小心。
【专家观点或推荐】
（1） 甲亢： 一般建议有甲亢病史的 RSA患者在控制病情后方可受孕， 但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物， 如丙基硫氧嘧啶（PTU） 比较安全， 不会增加胎儿畸形的发生率。
（2）甲减： 凡是已经确诊为甲减的 RSA患者均需接受甲状腺激素治疗， 建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠， 孕期坚持服用甲状腺激素。
（3） 亚甲减： 应酌情补充左甲状腺素钠， 使促甲状腺激素 （TSH） 控制在正常水平， 并可适当补充碘剂。
（4）糖尿病：建议已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施， 于计划妊娠前 3个月尽可能将血糖控制在正常范围， 并于计划妊娠前3个月停用降糖药， 改为胰岛素治疗。
（5） PCOS： PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议。目前， 仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率。
APS 的治疗
1. 虽然目前已有一些 meta 分析支持 LDA（小剂量阿司匹林）+肝素（普通肝素或 LMWH）治疗方案可明显改善 APS 的妊娠预后，但由于这些综述的本身的局限性，所以这种疗法在循证医学上仍缺乏十分强有力的证据，不过仍是目前针对 APS 的主要方案。
2. 使用 LDA 和 LWMH 治疗 RSA 的 APS，应从妊娠试验呈阳性开始持续用药。LDA 应在孕 35 周时停药，以免发生新生儿不良结局。肝素在分娩和产科手术时停用，以免发生大量出血。
3. 皮质类固醇类药物因其可引起明显的母胎并发症，且效果比肝素+LDA 方案要差，所以并不常规使用。
4. 低分子肝素比普通肝素相比，首选低分子肝素，因为其发生肝素因其的血小板减少和骨质疏松的风险更小，且需要每天注射，半衰期较短。
【专家观点或推荐】
（1）对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠 10 周以前者， 可不予特殊治疗， 或予小剂量阿司匹林（75 mg/d）； 对于有 RSA 病史的患者及有 1 次或 1 次以上妊娠 10 周后流产者， 在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗， 5 000 U 皮下注射，每日 2 次， 直至分娩前停药； 对于有血栓病史的 RSA 患者， 应在妊娠前就开始抗凝治疗。此外， 由于孕妇产后 3 个月内发生血栓的风险较高， 因此，抗凝治疗应持续至产后 6 至 12 周， 既往有血栓者产后可改用华法林。
（2）目前， 有专家提出非典型产科 APS 的概念： ①APL 阳性， 但临床表现不典型（如 2 次小于妊娠 10 周的不明原因流产； 3 次或 3 次以上非连续不明原因的流产）； ②有典型 APS 临床表现， 但 APL 间歇性阳性者； ③APL 实验室指标不满足中高滴度阳性（> 第 99 百分位数）， 仅是低滴度阳性（第 95～99 百分位数）。这些患者是否需要抗凝治疗？对此研究表明， 对于非典型产科 APS 用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局 [23-24]。因此， 建议对非典型产科 APS 患者进行抗凝治疗， 但应按个体化处理， 即治疗过程中严密监测胚胎发育情况， 定期复查 APL 情况，胚胎发育良好且 APL 连续 3 次阴性时方可考虑停药。
孕酮的作用
1. Csapo 里程碑式研究结果奠定了使用孕酮帮助维持早期妊娠的基础。但陆续有研究者指出，在阻止或减少孕早期自发性流产、维持妊娠的治疗中使用孕酮没有必要。
2. 孕酮有促使促炎性的 Th1 向抑制炎症的、细胞毒性更低的 Th2 转化的作用，这种转化同样有助于 pNK 降低细胞毒性，维持妊娠。
3.（原文未提及，笔者补充）WHO 的生殖健康图书馆（RHL）关于「孕激素预防流产」的评论中明确指出黄体酮治疗不能预防早到中期流产，而是建议将黄体酮应用于有早产风险的产妇来预防早产（28 周< 孕期<37 周）。在孕早、中期，孕酮和 HCG 的反映的是黄体和胎盘的功能，是结果而不是原因。所以目前外用黄体酮进行妊娠维持存在较大争议。
其他免疫相关治疗
1. 一些系统综述反映，通过输注配偶的免疫细胞或者第三方免疫细胞，和静脉内注射免疫球蛋白（IVIG）和安慰剂相比，对 RSA 没有什么明显的治疗差异。另一些则 meta 分析则称 IVIG 可明显改善 RSA 预后。这些相互矛盾的研究结果，再加上 IVIG 较长的用药疗程、高额花费，让医生的决策过程难上加难。我们需要更为科学的本土化的结果。
2. 尽管没有循证医学证据支持，面对 RSA 患者的无助，经验性的治疗有时候还是会起到一定作用的，比如对原因不明的 RSA 患者使用 LDA+LWMH，或者 IVIG，或配偶白细胞输注（即下文中的LIT）。中医中药或许也可以为治疗提供一定思路。
【专家观点或推荐】
（1）建议对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗， 泼尼松10~20 mg/d。
（2） 对甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂是否有助于降低流产率， 目前， 尚无足够的循证医学证据， 可酌情选用。
（3）虽然目前对淋巴细胞免疫治疗（ LIT）或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议， 但仍有临床实践证明， 免疫治疗对防治早期 RSA有一定疗效， 对于已经排除各种明确致病因素， 考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因 RSA患者， 尤其是封闭抗体阴性及 NK 细胞数量及活性升高者， 给予 LIT 或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。
对于血栓前状态治疗的【专家观点或推荐】
（1）治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。低分子肝素一般用法是 5 000 U皮下注射， 每天 1~2次。用药时间可从孕早期开始， 一般在检测血β-hCG诊断妊娠即开始用药， 在治疗过程中如监测胎儿发育良好， 血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药， 停药后定期复查血栓前状态的相关指标， 同时监测胎儿生长发育情况， 如有异常需考虑重新开始用药， 必要时治疗可持续至整个孕期， 在终止妊娠前 24 h停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性， 但有时也可引起孕妇的不良反应， 例如过敏反应、 出血、 血小板计数减少及发生骨质疏松等， 因此， 在使用低分子肝素的过程中， 对药物不良反应进行监测。
（2） 阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中， 建议小剂量阿司匹林于孕前使用， 推荐剂量为 50~75 mg/d， 在治疗过程中要注意监测血小板计数、 凝血功能及纤溶指标。
（3）除以上抗凝治疗之外， 对于获得性高同型半胱氨酸血症者， 通过补充叶酸、 维生素 B12可取得一定疗效。
总结
1%～2% 的育龄期妇女受到复发性流产的困扰，耗费了大量的人力物力，这种疾病给患者及其整个家庭都带来了极大的心理和经济负担。由于 40%～60% 的患者病因不明，很多时候无法提供及时的对因治疗，现有的治疗策略大部分存在争议，并且没有循证医学提供强有力证据支持，也让临床工作者陷入困境。
我们现在需要更为大型的、随机、双盲、多中心、安慰剂对照实验来提供决策依据，样本的本土化和可推广性也是我们后期思考的问题之一。治疗 RSA 所涉及的伦理问题，如代孕合法化等问题，不仅是医疗工作者，更是政策制定者需要不断思考和探索的领域之一。
特别补充：治疗部分的【专家推荐及建议】，引自《中华妇产科杂志》2016 年 1 月第 51 卷第 1 期《复发性流产诊治的专家共识》。
