本文由北京海淀医院闫冰整理自北京大学第三医院陈新娜教授在第一届复发性流产诊疗学习班上的发言。
年龄与生育
1. 每五年段年龄组的自然生育率（非避孕人群）：随孕妇年龄升高，自然生育率下降。
2. 不同年龄段孕妇的流产率：随孕妇年龄的升高，流产率呈上升趋势。
3. 高龄女性辅助生殖技术的妊娠率和活产率下降（美国生殖医学协会 2006 年发表数据显示：辅助生殖技术治疗的妊娠率和活产率随着年龄的增加而降低。）
4. 母亲年龄和胎儿染色体三体的发生率：随母亲年龄升高，胎儿染色体三体的发生率升高。
高龄与卵子老化
1. 年龄相关的生育力下降和不良辅助生殖技术结局的根本原因：卵母细胞数量下降和卵母细胞质量下降。
2. 随着年龄增加，卵泡数量减少，异常卵母细胞比例增加。（＞35 岁以上妇女卵泡密度明显降低，是 35 岁以下者卵泡密度的 1/4，＞40 岁以上妇女卵泡密度急剧降低。）
3. 高龄患者卵母细胞与胚胎质量问题：线粒体 DNA 数量降低；非整倍体胚胎增多；卵细胞非整倍体的发生；卵细胞的极性消失，受精失败；表观遗传性改变。
4. 线粒体被认为是人体的「衰老钟」，其功能的变化与年龄有着密切的关系。卵巢作为全身衰老最快的器官，在高龄条件下，卵巢内卵母细胞内的线粒体随年龄发生变化，并导致了一系列问题。
5. 高龄患者中的活性氧自由基（ROS）积聚及突变累积。高龄患者中 ROS 平衡被破坏，直接导致线粒体活性的降低，及 ROS 水平的升高。
6. 高龄卵母细胞中的 mtDNA 表达降低。年龄导致线粒体活性降低。卵母细胞线粒体功能决定胚胎发育潜能。
小结：随着年龄增长，卵母细胞数量及质量均明显下降。高龄患者 ROS 积聚，线粒体表达量下降，活性降低，线粒体突变增多，从而导致胚胎发育潜能降低。反复 COS（控制性超促排卵）影响线粒体功能并使突变率升高。
辅助生殖技术前如何改善卵子老化
1. 改善线粒体功能：线粒体替代治疗：胞浆移植（年轻线粒体移植）、原核移植、纺锤体体移植、极体移植。线粒体活化剂：生长激素、辅酶 Q10、白藜芦醇、左旋肉碱、硫辛酸。
2. 辅助用药增强线粒体功能：DHEA、辅酶 Q10、生长激素。
（1）DHEA 是由肾上腺皮质（占 1/2）、中枢神经系统和卵巢卵泡膜细胞分泌的，是一种活性弱的雄激素，在周围组织中将转化为有活性的雄激素和雌激素。随年龄增长，循环中的 DHEA 水平下降。能增加卵母细胞的数量的质量，提高自然妊娠率和 IVF 妊娠率，缩短获得妊娠的时间，提高累积妊娠率。
（2）辅酶 Q10，在人体细胞内参与能量制造与活化，通过提高高龄患者的线粒体功能，改善临床结局。
（3）生长激素：由垂体前叶直接分泌，促进生长和发育，对生殖功能具有调节作用。
生长激素能刺激窦前卵泡生长，增加小卵泡数目，阻止其闭锁。同时能使 FSH 及 LH 受体增加，反应性改善、阈值降低。卵子表面有 GH 受体，生长激素可以上调卵子表面 GH 受体数量，增加卵子内线粒体的功能。2010 年 GH 用于 POR 的大样本量研究，结果提示 GH 提高胚胎的临床妊娠率，增加移植胚胎的活产率。
2015 年美国生殖年会报告：预后不良患者连用 GH 改善整倍体率及胚胎种植率。2015 年中国《卵巢低反应专家共识》推荐 GH 预处理治疗 POR。2015 年中国《辅助生殖促排卵药物治疗专家共识》推荐了生长激素用于 GH 缺乏、卵巢反应不良、反复着床失败及高龄患者。
高龄 POR 患者如何选择辅助生殖技术及方案
1. IVF 治疗更适合高龄不明原因不育患者。
2. 非传统方案：微刺激、自然周期或者改良周期（适合于因病不能进行卵巢刺激、至少 2 个刺激周期胚胎质量差、女方年龄超过 40 岁、自愿选择自然周期、FSH 15～25IU/L，甚至更高。AFC1～2 个）、黄体期排卵（适合于卵巢储备差，其他促排卵无法取得有效胚胎）、OCP 及孕激素下的促排卵。
3. 胞浆移植、核移植、极体移植、自体生殖干细胞的线粒体移植。
总结：IVF 是高龄低反应患者的首要选择，推荐微刺激或温和刺激的非常规方案。在合适人群推荐 PGS 进行胚胎筛选提高效率。其他突破性改善线粒体功能的辅助生殖技术技术还包括胞浆移植、核移植、极体移植、自体生殖干细胞的线粒体移植等，今后将有广泛的应用前景。
整理者：北京海淀医院闫冰
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