当抗凝治疗期间出现新发血栓事件，我们该如何思考诊断、如何继续进行抗凝治疗？
患者女性，28 岁，主因「间断下肢疼痛 40 天，胸痛 30 天」入院。
现病史
患者 40 天前（2015 年 12 月 25 日），即患者剖腹产术后 42 天，无明显诱因出现右侧下肢疼痛，伴腰部疼痛，为持续性隐痛，疼痛部位无红肿、皮温升高，无功能障碍，持续 5 天后自觉右侧下肢变粗。
30 天前（2015 年 1 月 4 日）患者无明显诱因出现突发胸痛，为持续性钝痛，伴喘憋、乏力、大汗，无心悸，无发热、寒战，无恶心、呕吐、腹泻，无反复口腔溃疡、肌肉无力、光过敏、皮疹，就诊于当地医院。行胸部及上腹部 CT 检查示：下腔静脉及右侧肾静脉内高密度影，肝顶部水平降主动脉夹层不除外；考虑肺栓塞可能，不除外降主动脉夹层，建议转入上级医院。
患者为求进一步诊治就诊于外院，行肺动脉 CTA 示：双下肺胸膜下楔形致密度，考虑肺梗死，大面积肺栓塞；下肢血管超声示：右下肢深静脉血栓形成，双下肢动脉未见明显异常，左下肢深静脉未见明显异常；心脏超声示：右房右室腔扩大，中度肺动脉压升高，提示肺动脉栓塞及房间隔缺损不能除外；D 二聚体：4045.0 ng/ml，NT-proBNP：2343 pg/ml，超敏 C 反应蛋白：2.920 mg/dl，考虑肺栓塞诊断明确。
予以依诺肝素钠 6000 IU 抗凝后行下腔静脉滤器植入术（2016 年 1 月 6 日），给予尿激酶（10 万 IU/日 共 9 日）溶栓后症状好转转入普通病房，继续给予尿激酶（10 万 IU/次 2 次/日 共 4 日）、依诺肝素钠（4000 IU/日共 3 日）抗凝治疗，停用依诺肝素钠后（2016 年 1 月 18 日）开始给予华法林 3 mg 口服抗凝治疗，根据 INR 值调整华法林用量，间断使用 3 mg/日和 4.5 mg/日，7 天后（2016 年 1 月 25 日）开始服用华法林 3 mg/日口服至今，INR 波动在 3.5～4.2。
患者抗凝治疗期间，13 天前（2016 年 1 月 19 日，即停用低分子肝素、起始华法林抗凝治疗 1 天）无明显诱因出现左侧下肢疼痛，为隐痛，可忍受，无红肿、皮温升高，无腿围增粗，复查双下肢超声示：右下肢股总静脉、股浅静脉、腘静脉、胫后静脉血栓形成，左下肢未见明显异常。
疼痛持续 2 天后出现腿围增粗，疼痛难以忍受，下肢皮温变凉，足背动脉搏动减弱，再次复查双下肢血管 CT 示：左侧髂总静脉管壁毛糙，余双下肢动脉未见明显异常，盆腔少许炎性改变，散在小淋巴结。
心脏超声示：未见明显异常。
双下肢血管彩超示：双下肢股总、股浅、腘静脉及双侧大隐静脉汇入部位血栓形成，双侧髂总、髂外静脉血栓形成，双下肢股总、股浅、腘动脉及双侧髂总、髂外动脉未见异常。
腹盆部 CT 平扫+增强示：下腔静脉滤器植入术后改变，下腔静脉（右肾静脉起始部）、双侧髂总静脉及双侧髂内外静脉血栓形成，胆囊炎、胆囊憩室可能，双肺下叶多发致密影、考虑炎症。
给予尿激酶 10 万 IU/日及华法林 4.5 mg/日抗凝治疗，2016 年 1 月 29 日 INR：4.2，为求进一步诊治以「静脉血栓栓塞症」收入我科。
既往史：4 年前曾因背部关节疼痛诊断为「强直性脊柱炎」，诉口服中成药物后好转。
入院查体
体温 36.0℃，脉搏 60 次/分，呼吸 20 次/分，血压 95/62 mmHg。胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，乳房正常对称。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常，胸骨无叩痛。双肺叩诊清音，呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率 60 次/分，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。
腹部平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，未触及包块。肝脾未触及，Murphy 氏征阴性，无移动性浊音，肾区无叩击痛。肠鸣音正常，4 次/分。脊柱正常生理弯曲。四肢无畸形，无下肢静脉曲张、杵状指（趾），关节正常，左下肢活动受限，双下肢肿胀，双侧足背动脉搏动减弱。
左下肢髌骨上 15 cm 处腿围 43 cm，髌骨下 10 cm 处腿围 34 cm，活动受限；右下肢髌骨上 15 cm 处腿围 40 cm，髌骨下 10 cm 处腿围 33 cm；四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二、三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常，双侧 Babinski 征阴性。
（2015 年 12 月 5 日，CTPA，纵隔窗）
（2015 年 12 月 5 日，CTPA，肺窗）
患者在抗凝治疗期间为何出现下肢静脉血栓形成加重？
我们临床该如何处理这种情况？
入院后检查
血气分析（未吸氧）：pH 7.36，PCO2 47.4 mmHg ，PO2103 mmHg；
血常规：HGB 104 g/L、HCT 30.8%、MCV 89.0 fL、MCH 29.9 pg；
尿常规、粪便分析大致正常；
凝血：D-D 4.69 mg/L，INR 3.18，AT-III 45%（停用华法林 2 周后复查为 46%），蛋白 C 活性 55%（停用华法林 2 周后复查为 111%），蛋白 S 活性 47%（停用华法林 2 周后复查为 77%）；
生化：ALT 14 IU/L、AST 15 IU/L、CHO 6.68 mmol/L、TG 3.98 mmol/L、LAA 3.53 mmol/L、UA 421umol/L；
红细胞沉降率：28 mm/h；
C-反应蛋白：0.838 mg/dL；
PCT：正常；
肿瘤标记物及肺癌组合：正常。
ANA、ANCA、ACL（-），HLA-B27（+）；
超声心动图：心脏结构及功能未见明显异常。
血管超声：1. 双上肢动脉：未见异常。2. 双下肢静脉：双侧股静脉血栓。3. 下腔静脉：肝段内径约 0.7～0.9 cm。4. 髂动脉：血流未见明显异常。
腹部超声未见明显异常。
诊疗经过
患者抗凝血酶 III（AT-III）缺乏诊断明确，且患者母亲检测 AT-III 52%，考虑遗传性易栓症。在使用华法林期间出现血栓加重情况，按指南推荐可考虑切换为低分子肝素，但鉴于其 ATIII 缺乏，故复查 INR 至 2.0 左右改用利伐沙班 20 mg qn 抗凝。2 周后复查下肢血管超声提示：双侧股静脉、腘静脉及其属支（大隐静脉除外）内见低回声结构充填，部分股静脉周边管腔内可见血流信号，再通率＜30%。
请血管外科会诊，考虑滤器置入已超过 2 周，行滤器取出术风险较高，未予取出。嘱患者继续口服利伐沙班至应用满 3 个月，返院复查。
病例分析
1. 患者为遗传性易栓症（AT-III 缺乏），且有剖宫产术后、风湿性疾病（强直性脊柱炎）等获得性易栓因素，在遗传与获得性因素共同作用下导致出现了静脉血栓栓塞症——下肢深静脉血栓形成+肺栓塞。
2. AT-III 缺乏在正常人群中约占 0.02%～0.17%，在家族性 VTE 患者中约占 4%～7%。因此我们建议患者直系亲属进行 AT-III 检测，发现患者母亲亦存在 AT-III 缺乏，考虑遗传性抗凝血酶 III 缺乏。AT-III 是机体内最重要的抗凝血物质，主要抑制凝血酶的活性，占血浆中全部抗凝活性的 70%～80%，在肝素的作用下抗凝活性增强 1000～3500 倍。
AT 通过 Arg393～ser394 的丝氨酸蛋白酶反应点及 Lys 残基和 Arg 残基二个功能位点，与肝素、凝血酶结合，发挥抗凝作用。对于 AT-III 缺乏患者，应用肝素、低分子肝素抗凝效果欠佳。
3. 对于该患者，在应用华法林抗凝治疗期间新发血栓，根据指南推荐应暂时切换为低分子肝素抗凝。而由于低分子肝素用于 AT-III 缺乏患者抗凝效果欠佳，改用 Xa 因子抑制剂（利伐沙班）抗凝治疗。
4. 此外，需要指出的是，患者无低血压，为非高危组肺栓塞，不推荐溶栓治疗；患者已接受抗凝治疗，不推荐放置下腔静脉滤器；此患者使用华法林的使用开始时并未与低分子肝素重叠，华法林可快速抑制蛋白 S、蛋白 C 活性，从而造成高凝状态，这也可能是其血栓加重的原因之一。
总之，从这个病例可以看出，发病年龄较轻 (<50 岁) 的静脉血栓栓塞症患者进行遗传性易栓症筛查非常必要。
本文由中日友好医院呼吸与危重症医学科二部 万钧、翟振国 撰写，中日肺血管病多学科会诊平台微信订阅号授权转载。
