妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）是一种由于胆汁酸运输障碍伴系统性胆汁酸累积引起的疾病。患者常表现为孕晚期弥漫性皮肤瘙痒。ICP 在不同地区发病率有所不同，在智利，玻利维亚和斯堪的纳维亚发病率约为 5%～10%。ICP 可引起不良妊娠结局，包括羊水胎粪污染、胎儿窒息、早产和宫内胎儿死亡。
近期，托马斯杰斐逊大学妇产科学 Hubschmann 教授报道了一例孕早期复发性 ICP 的严重病例，文章发表在 American Journal of Perinatology Reports 上。
病例
患者女，26 岁，危地马拉人，孕 6 次，0-2-3-1，出现弥漫性全身瘙痒、尿黄、陶土样便等症状。患者 2007 年妊娠，孕 20 周时并发 ICP，孕 35 周时胎膜早破行阴道分娩。2010 年，患者再次妊娠，孕 10 周时并发 ICP，孕 27 周宫内胎儿死亡；之后由于严重阴道出血行剖宫产术。胎盘病理检查发现胎粪染色和绒毛间纤维蛋白沉积。
此外，患者自述强烈皮肤瘙痒伴转氨酶和胆红素升高，妊娠前使用复方阴道避孕环（NuvaRing，默克公司）。患者无相关家族史。体格检查发现患者持续皮肤瘙痒，可见弥漫性抓痕。患者无腹部压痛，其他检查正常，患者生命体征正常。胎儿状况良好。
孕早期实验室检查如下：天冬氨酸转氨酶（AST）69 U/L(正常：7～35U/L)，丙氨酸转氨酶（ALT）107 U/L(正常：1～30U/L)，总胆红素 0.5 mg/dl（正常：0.1～0.9 mg/dl），碱性磷酸酶 278 U/L(正常：29～92 U/L)。给予熊去氧胆酸 300 mg，每日两次，羟嗪和苯海拉明。孕 13.5 周，总胆汁酸水平为 243.6 μmol/L(正常：0～11.3 μmol/L)，此时熊去氧胆酸剂量增加为 500 mg，每日两次，S-腺苷甲硫氨 500 mg，每日两次。
孕 16+3周再次复查胆汁酸水平 215 μmol/L，总胆红素水平为 2.8 mg/dl，直接胆红素为 1.5 mg/dl，AST39 U/L，ALT34 U/L。排除其他肝脏病学的鉴别诊断。其他实验室评估显示：抗核抗体阴性，抗线粒体抗体阴性，抗肝肾微粒体抗体阴性，α-1-抗胰蛋白酶 179 mg/dl(正常：100～300 mg/dl)，抗平滑肌抗体阳性，滴度为 1：80，γ-谷氨酰转肽酶 36 IU/L(正常：0～51 U/L)，淀粉酶 52 U/L(正常：23～85 U/L)，脂肪酶 27 U/L(正常：0～160 U/L)，血浆铜蓝蛋白 97.1 mg/dl(正常：20～50 mg/dl)，复查总胆汁酸＞191.3 μmol/L，甲肝，乙肝，丙肝病毒检测阴性。腹部超声显示肝脏大小正常，无胆结石；无肝外或肝内胆管扩张，无门静脉高压症及其他血管畸形。
由于抗平滑肌抗体阳性，孕 22+2周进行肝脏活检，排除自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。组织学检查为单纯肝内胆汁淤积 (图 1)。患者情况不断恶化，用药加入消胆胺，每日 4 g。患者拒绝使用地塞米松。孕 26 周，消胆胺增加至每日 16 g。患者孕 27 周加用倍他米松，胎儿监测每日四次。
患者孕 31 +6周按计划行剖宫产术，成功娩出女婴，重 1758 g，1 分钟，5 分钟，10 分钟时 Apgar 评分分别为 8，2，9。由于呼吸窘迫综合症和早产需行气管插管，入新生儿重症监护室观察治疗，出生 34 天，生命体征稳定后出院。患者产后恢复良好，进行常规产后护理。
图 1 肝穿刺活检。活检显示明显胆汁淤积，汇管区未见炎症。三色法染色和网状纤维染色显示纤维化未增加。PAS-D 染色显示枯否细胞肥大，无可染铁。
病例小结
该病例中，患者在孕早期胆汁酸显著升高，孕 13 周时总胆汁酸＞240 μmol/L。有研究发现，仅有 5 例确诊为孕早期严重 ICP。有人认为隐性基因突变导致肝细胞胆小管膜跨膜分子功能障碍，可能降低胆汁酸运输，雌激素升高也与 ICP 发生有关。虽然胆汁酸水平和不良妊娠结局呈正相关，但是胎儿死亡的病理生理学与 ICP 的关系尚不清楚。此外，ICP 相关的宫内胎儿死亡是一个急性事件，因此无法使用胎儿监护的传统手段来预测。
动物试验认为 ICP 相关的胎儿死亡原因有以下两种可能。其一，胆汁酸升高可能严重损伤心肌细胞导致心衰。其二，胎粪染色可能使胎盘和脐带血管收缩导致胎儿酸中毒。Rodrigues 等发现即使使用熊去氧胆酸降低母体血清胆汁酸浓度，但是胎粪中胆汁酸浓度仍然不变。这就解释了为何治疗后实验室检查数据有所改善，但是急性胎儿死亡风险仍然不变。
由于胎儿死亡风险不断增加，通常普遍认为 ICP 为 37 周早期分娩的一个指征。但是，孕早期复发性严重 ICP 患者的最佳治疗方法目前尚不清楚。He 等发现 ICP 患者胎儿发生宫内死亡的平均时间都在孕 33.8 周，最早发生胎儿宫内死亡的时间是孕 29 周。由于此例患者 ICP 严重程度的相关数据十分有限，并且有 27 周发生胎儿宫内死亡的个人史，最后医师选择孕 32 周进行分娩，因为此时早产儿风险远小于宫内胎儿死亡的风险。对于医源性提前分娩对于预防严重复发性 ICP 患者胎儿宫内死亡的作用需要进一步研究。
