检验科常规会做疾病筛查检测不少，比如「唐氏综合症」。唐氏综合症是什么、为何该疾病患儿的母亲体内会检测到异常标志物、怎样计算危险度、怎样解读检验单结果...... 这些问题，今天一起讨论。就从唐氏综合症的历史说起。
什么是唐氏综合症筛查？
唐氏综合症又叫 21-三体综合征，1866 年由英国的唐医生（全名比较长：John Langdon Haydon Down）首先对该病的临床表现进行了描述，因此叫唐氏综合症（Down's syndrome）。唐医生当时并不清楚该病的发病原因，直到 100 年后的 1966 年，人们才发现唐氏综合症是由于患儿的 21 号染色体有三条，比正常人多一条而引起的一种先天性疾病。
唐氏综合症患儿智力低下，生活无法自理，并且会发生多系统的并发症，由于是先天缺陷无法治愈，会给家庭带来沉重的精神及经济负担。因此需要一种方法尽早发现唐氏综合症患儿，及时终止妊娠，减少这种患儿的出生，唐氏综合症筛查就是在这种背景下诞生的一种筛查方法。
1984 年前的唐氏综合症筛查是对大龄产妇（>35 岁）进行羊膜穿刺，直接对羊水细胞的染色体进行检查，由于这是一种侵入性检查方法，有可能对母体及胎儿造成危害，因此不容易被大家接受。
1984 年后不断有学者发现，唐氏患儿母体血中一些血清标志物与正常母体中相应血清标志物浓度存在差异，因此可以通过测定这些标志物的浓度并综合其他信息，来预测胎儿患唐氏综合症的概率。
这些血清标志物包括：血浆蛋白 A（PAPP-A）、绒毛膜促性腺激素（β-hCG）、甲胎蛋白（AFP）、游离雌三醇（μE3）和抑制素 A（Inhibin-A）。
（1）筛查可以在孕早期（10-13+6 周）进行，主要是 PAPP-A 和β-hCG 两种血清标志物联合应用的二联筛查方法，这种筛查方法在我国应用较少。
（2）也可在孕中期（15-20+6 周）进行，主要有 AFP、β-hCG 和μE3 三种血清标志物联合应用的三联筛查方法及 AFP、β-hCG、μE3 和 Inhibin-A 四种血清标志物联合应用的四联筛查方法。
在我国应用最广泛的是三联筛查方法，我们今天主要讲这种筛查方法。
为什么唐氏患儿母体血清标志物会异常？
1. AFP
AFP 主要由胎儿的肝细胞合成，通过被动转运的方式释放到母体的血液中，正常孕妇血中的 AFP 会随着胎儿的发育逐渐升高，至妊娠的 30 周达到最高峰，唐氏患儿由于肝脏发育不全，AFP 合成减少，所以母体血液中 AFP 含量低于正常孕妇血液中的含量。
2. β-hCG
β-hCG 是由胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，在妊娠的 10 周左右浓度达到顶峰，持续 1 到 2 周后开始下降，孕中期时正常孕妇血液中的β-hCG 浓度已经从最高峰开始下降，而唐氏患儿由于胎盘成熟较正常胎儿晚，β-hCG 浓度高峰来临的较晚，因此孕中期时唐氏患儿母体中β-hCG 浓度高于正常母体中β-hCG 浓度。
3. μE3
雌三醇主要由脱氢表雄酮在肝脏羟基化后，在胎盘中合成，而唐氏胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致脱氢表雄酮合成减少，从而使唐氏患儿母体中的μE3 浓度低于正常母体中的μE3 浓度。
中值倍数及中值倍数的校正
我们前面提到唐氏患儿母体血清标志物与正常母体存在着差异，如果要想对两者进行比较，必须知道正常母体中相应血清标志物的浓度，通常的做法是测定不同孕周的多个正常产妇的血清标志物，然后取中位值（Median）来代表正常孕妇血清标志物浓度。
中值倍数（Multiples of Median，MoM），是用孕妇某种血清标志物的实测值除以正常孕妇相应孕周的中位值得出的数值。
由于血清标志物浓度还受孕妇种族、体重、是否有糖尿病、是否吸烟，单胎双胎还是多胎等因素的影响，因此还要用计算出的 MoM 值除以校正因子进行校正。校正的方法通常是测量足够例数的具有相应影响因素孕妇孕中期各周的血清标志物浓度做对照，计算出相应的影响因子。
危险度的计算
总风险度 = 年龄特异性风险度×LR(AFP)×LR(β-hCG)×LR(μE3)
计算步骤：
1. 年龄特异性危险度
唐氏综合症患儿出生的危险度与年龄密切相关，孕妇的年龄越大危险度越高，年龄危险度的计算公式如下：
年龄特异性危险度 = 1：[(1-P)/P]
其中 P 为危险度计算因子， P = 0.000627+e[-16.2395+(0.286×年龄)]
2. 似然比 LR
即有病者中得出某一筛查试验的概率与无病者中得出这一概率的比值。（likelihood ratio，LR）计算需要复杂的公式，先计算出前面提到的 MoM，然后将 MoM 带入统计分析，分别得到各个血清标志物的 LR。
各血清标志物的 LR 是筛查试验中经常用到的一个复合指标，可以同时反映筛查试验的灵敏度和特异度。
如何解读唐筛结果？
1. 唐筛结果的风险度
唐筛的结果以风险度表示，说明孕妇胎儿是唐氏患儿的风险高低，不是一种确认结果。如一个孕妇的唐筛风险度是 1：800 说明在 800 个同等条件的孕妇中，有一个唐氏综合症患儿出生。需要注意的是，风险度高并不代表一定会生唐氏患儿，只是概率高；同样风险度低也不是一定不生唐氏患儿，只是概率较低。
2. 高危结果的处理流程
通常风险度在 1：270 以上的为高危（方法学不同 cutoff 值可能会有区别）。高危产妇首先应该 B 超确认孕周，如果孕周不符合，按 B 超孕周重新计算风险度，同时要进一步核实孕妇信息包括年龄、体重、种族、有无糖尿病，是否吸烟等，如果信息有变动，也要重新计算风险度。如果与所填孕周符合且信息准确，则进一步做羊水穿刺进行细胞染色体检查或无创的染色体检查。
几个常见问题
1. 孕周如何计算
孕周在唐筛中非常重要，因为三种血清中的指标均是随着孕周动态变化，而且正常孕妇的中位值也是对应相应的孕周的，孕周的错误可能会导致错误的风险度。
孕周通常有两种计算方法：一是按末次月经时间推算；二是通过 B 超测量胎儿双顶径来推算。如果两种方法相差超过 10 天，以 B 超孕周为准，如果相差不足 10 天，两者皆可。
2. 一些常见的影响因素
前面提到年龄、体重、种族、是否有糖尿病、是否吸烟等都会对结果产生影响，临床中常会碰到一些孕妇在填写唐筛检查单信息时对这些信息不够重视，认为差不多就行了，有些体重是大概估计的，有些孕妇填写年龄时会按中国传统填写虚岁等，这些均会对筛查的准确性产生影响。
本文作者：丁香园论坛检验版版主 xxll2006
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