高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢癌患者死亡的主要原因，所占比例较大，且死亡率居高不下，近 5 年来的研究较多，有必要对于此病的研究及治疗进展进行总结，为临床治疗提供靶点及指导方向。
最近，澳大利亚 Garvan 医学研究所的 Bowtell 学者等总结了高级别浆液性卵巢癌基础机制研究及临床化疗方案、肿瘤细胞减灭术等方面的进展，文章最近发表在 Nat Rev Cancer 上。
浆液性卵巢癌为卵巢癌的一种，但其分子病理与输卵管上皮细胞相近，大部分浆液性卵巢癌的起源与输卵管有关。动物实验模型也显示浆液性卵巢部分源于卵巢本身，部分源于输卵管。目前尚不清楚输卵管远端分泌上皮（FTSECs）会否经过输卵管子宫内膜异位方式诱发卵巢癌。
TP53 突变是目前已知最早的 HGSOC 分子变化，与浆液性输卵管上皮内癌（STIC）类似，可同时存在 BRCA1 和 BRCA2 及其他点突变，HGSOC 常常存在遗传结构改变，例如频繁的核酸缺失与增多，导致染色体不稳定性增加。结构的改变是抑癌基因激活的主要机制，例如杂合子及纯合子缺失。约 50% 的 HGSOC 的 DNA 修复过程中存在同源重组缺陷（HR）。
同源重组缺陷主要源于生殖细胞及体细胞的 BRCA1、BRCA2 基因突变。同源重组缺陷是影响铂类药物敏感性的主要因素，可使用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂进一步抑制 DNA 修复。对于无 HR 的 HGSOC 研究较少，其中约 30% 存在 CCNE1 扩增，对于此类细胞予以细胞周期蛋白 E1 和细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）抑制剂可对癌细胞进行周期阻滞或促进癌细胞凋亡，有望成为治疗靶点。
其他亚型各有其临床特点，分别存在免疫及间质细胞活化异常，但尚未进入临床研究。目前主要研究影响 HGSOC 转移的因素，临床上发现此型卵巢癌倾向于转移到网膜及脂肪丰富的组织，小鼠模型也同时观察到血源性网膜播散转移，因此网膜转移可以是被动扩散也可以是血行途径转移。C1/间质细胞亚型 microRNA 调节障碍也是转移机制之一，基质可见较多 CD8 +细胞浸润，患者总生存率较好。免疫抑制剂则对于 HGSOC C2 免疫亚型疗效较好。
细胞系
目前尚缺乏较好的 HGSOC 细胞系，从临床标本通过传代培养的方式可筛选出 HGSOC 细胞并扩增培养，详细研究其分子生物学标记物及生物学特征，如 BRCA1、BRCA2、Rb1 或 NF1 基因缺失，Akt、PIK3CA、myc 和 CCNE1 基因扩增以及 TP53 突变等。模拟肿瘤细胞微环境，包括 3D 培养及成纤维细胞、间皮细胞共培养等。永生化 FTSECs 是标准化的 HGSOC 细胞系，但是目前对于 FTSECs 标记物的研究较少，尚待进一步探索。
动物模型
近年来卵巢癌的小鼠模型研究较多，可构造组织学上类似人类的 HGSOC 分子病理，包括 Trp53 基因突变和 Pten 、Brca1 或 Brca2 失活。这些模型较好地模拟了浆液性输卵管上皮内癌癌前病变，根据 CCNE1 或 MYCN 基因扩增建立模型有利于 HGSOC 亚型的研究。新型的基因重组技术有利于简化生产步骤，构建遗传背景明确的小鼠模型从而使得体内外实验得到较好的质量控制和可比性。
药物反应
与其他实体瘤相比，HGSOCs 对于以铂类药物为基础的化疗方案较为敏感，但对于初诊时即存在远处转移的患者，耐药率则高达 80～90% ，基因研究显示患者化疗前即存在多源性耐药克隆。目前关于此病复发的标本研究较少，但 AKT 通路及 BRCA1 和 BRCA2 基因突变与复发相关。卡铂、紫杉醇联合 AKT 靶向药物已进入 Ib/ II 期临床研究，目前应加强此病的分型研究，筛选出影响预后及生存期的亚型。
肿瘤微环境
研究发现肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）与此病的预后相关，此类淋巴细胞表达 ERBB2、CTAG1B、 MSLN 及 TERT 抗原，均由 MHC I 提呈，且与 BRCA2 基因突变相比，更常见于 BRCA1 突变者，可能是由于 BRCA1 突变者有更多 B 淋巴细胞被激活。TILs 可被免疫抑制因子、CD47、细胞程序性死亡蛋白配体 1 等抑制。肺、乳腺及直肠等癌症的表观遗传学研究显示 DNA 脱甲基药物或化疗药物可以激活上皮细胞的免疫，增加患者体内的 TILs。TILs 的功能表型及预后作用受 CD20 + B 细胞的影响，阳性者预后好，而调节 T 细胞及巨噬细胞、髓样细胞则促进肿瘤形成。
除了免疫细胞，微环境中的成纤维细胞、内皮细胞及细胞外基质均影响药物的化疗效果。HGSOC 细胞与胸膜及腹膜的间皮细胞存在互动，纤维母细胞和脂肪细胞一样影响肿瘤细胞的代谢及转移。III 期临床试验已证明了腹腔内化疗的效果，但是具体机制不详，可能与局部药物浓度较高有关。
由于 HGSOC 对于铂类化疗药物较为敏感，针对肿瘤微环境设计用药有望取得更好的治疗效果，已纳入临床试验的有 Toll 样受体 8 激动剂激活抗原提呈细胞联合阿霉素脂质体发挥杀肿瘤细胞作用，同时应用 PDL1 阻滞剂激活 T 淋巴细胞。BRCA1-1 和 BRCA-2 基因突变者可予以 PARP 抑制剂行靶向治疗。
血管生成抑制剂
贝伐单抗是针对血管内皮的单克隆抗体，联合化疗时显著延长病人的无进展生存期，但对于复发者的疗效一般，生存期并未延长。即使首次化疗反应良好，复发者再次用药时效果减退，具体原因不明。因此收集临床病人的体液及病理标本，寻找影响预后的因子对于指导治疗非常重要。
通常而言，HGSOC 高表达受体络氨酸激酶（RTKs），但是针对此受体设计的拮抗剂疗效不佳，可能是由于甲基化诱导的细胞粘附分子样阿片肽结合蛋白（OPCML）表达缺失，了解这一通路机制有利于更好地应用 RTK 抑制剂。
了解罕见亚型的遗传背景有利于制定治疗方案。SWI/SNF ATP 酶亚基 SMARCA4 的错义突变仅见于 2% 的 HGSOC 病例。对于 HGSOC 干细胞的标志物研究为卵巢癌肿瘤细胞减灭术后用药提供了参考，建议参考乳腺癌的治疗方法，先行活检明确病理，行几疗程的化疗后再行肿瘤细胞歼灭术。
预防
研究 HGSOC 的生物学特征及制定新的治疗方案是复杂且费时的，因此需要积极探索此病的危险因素，改变临床预后。口服避孕药对于普通人群及 BRCA1 或 BRCA2 高危人群均有卵巢保护作用，降低卵巢癌的发病风险，流行病学调查显示长期口服阿司匹林同样对于预防上皮性卵巢癌有效果，二甲双胍可以提高卵巢癌患者的生存率。
与此相反的是，一项针对 52 项流行病学研究的 meta 分析显示，围绝经期女性使用激素替代疗法反而增加卵巢癌风险，浆液性癌为主。肥胖增加 HGSOC 的风险，人种及社会经济学因素同样影响此病的发病率，具体原因尚待探索。
HGSOC 患者 15%～18% 存在 BRCA1 和 BRCA2 基因突变，约一半携带者并无家族遗传史。由于德系犹太人多存在此类基因突变，建议对于此类人群 30 岁以上者行突变基因筛查，其他不常见的突变基因有 BRIP1 、 BARD1 、 RAD51B 和 RAD51C，需要进一步评估这些基因给患者带来的风险大小。
考虑到 HGSOC 部分源发于输卵管，对于年轻的 BRCA1 和 BRCA2 基因突变者可行双侧输卵管切除术，保留双侧卵巢，避免医源性绝经，但同时合并乳腺癌者建议切除双侧附件，受益优于单纯输卵管切除。对于非输卵管来源的 HGSOC，可通过检测血液 CA125 水平及 TP53 基因测序早期检测肿瘤的发生，因为卵巢癌早期通常并无特异性临床症状。
肿瘤细胞减灭术的价值
术前肿瘤大小及术后残余瘤情况是影响肿瘤细胞减灭术后效果的主要因素，但是我们目前无法定量评估患者通过减灭术的受益大小及具体手术范围。手术时机问题尚存在争议，一般建议辅助化疗 3 周期后行手术治疗，这种方式可以降低患病率但不影响患者生存期。
综上所述，对于高级别浆液性卵巢癌，不论是原发还是复发性肿瘤，需要综合基因组、表观遗传学及蛋白质组学研究免疫及肿瘤微环境特征，以便实现早发现、早治疗，降低卵巢癌病死率。
