病例
患者女，37 岁，G1P0，妊娠 12 周，左腿肿胀，疼痛，呼吸急促，下腹部疼痛。数周前出现剧吐。患者无静脉血栓形成病史，但是患者母亲和姨母均有血栓形成家族史。体检发现，患者 BMI 为 36，肢体全部色深，肿胀。肺部检查无异常，血氧饱和度正常。请问，该患者如何诊断和治疗？
英国曼彻斯特大学医学和人类科学专业的 Greer 教授总结了妊娠期静脉血栓栓塞症的诊断和治疗方法，文章发表在 The new England journal of medicine 上。
在发达国家中，静脉血栓栓塞症是导致母体死亡的主要原因。但是如果及时治疗和预防，一些不良后果是可以减少或避免的。与非孕产妇的深静脉血栓形成相比，孕产妇血栓栓塞常见于左腿，并且更靠近近端，发生栓塞症和血栓形成后综合症风险更高。
虽然孕期静脉血栓栓塞症的绝对发生率很低（约为 1～2/1000），但是孕产妇该疾病的发生率约为非孕产妇的 5 倍。这些风险来自孕产妇静脉淤血和凝血与纤溶蛋白活性的改变，均为孕产妇的生理性改变。血栓形成贯穿整个孕期，大部分发生于孕 20 周之前。产后期风险进一步增加（分娩后 6 周），可能由于分娩时盆腔血管内皮细胞损伤造成的。最新数据表明相关风险增加持续到产后 12 周。但是大约 80% 产后血栓形成发生于分娩后前三周。
静脉血栓形成症是一种 「 多次打击性 」 疾病。最大的危险因素是以前发生过妊娠相关的静脉血栓栓塞症 (妊娠时静脉血栓栓塞症再发生率为 6%～9%)，但是妊娠期常多种危险因素并存。
妊娠期常见危险因素包括妊娠剧吐、高 BMI、长期卧床、血栓形成倾向。产后期静脉血栓形成相关危险因素包括剖宫产史，尤其是分娩时紧急剖宫产、产后出血、子痫前期且胎儿宫内生长受限，血栓形成倾向和产后感染。
临床要点
妊娠期静脉血栓形成
1. 在发达国家中，静脉血栓栓塞症是导致母体死亡的主要原因。
2. 妊娠期深静脉血栓形成风险增加，产后期更甚。
3. 妊娠期深静脉血栓形成常见于左腿，近端多于远端，栓塞症风险增加。
4. 如果怀疑深静脉血栓形成，行双功彩超检查；如果需要肺部影像学检查，行通气/灌注肺扫描对肺栓塞进行初步评估。
5. 鉴于低分子量肝素的安全性，妊娠期应用低分子量肝素治疗静脉血栓栓塞症优于普通肝素；应用时间为产后 3～6 个月。
6. 香豆素类抗凝剂妊娠期忌用，但是产后，哺乳期女性可以使用。
诊断
妊娠期静脉血栓栓塞症仅靠临床诊断十分不可靠。提示发生静脉血栓栓塞症的症状和体征，如左腿肿胀，呼吸困难，很难与妊娠期生理性改变区别开来。
近端血栓形成扩大到盆腔静脉或静脉扩张通过侧支循环都可能引起下腹部疼痛，但是这个也是非特异性症状。医生对该疾病的诊断需要高度临床警觉性。虽然临床疑似血栓栓塞症，确诊的仅有 10%，但是需要迅速进行客观检查，将肺栓塞风险降到最低。
疑似深静脉血栓栓塞，最好的方法是行双功彩超，包括髂股区域的检查（图 1），超声检查阴性，但是临床高度怀疑的患者，可于 3～7 日后再次进行检查。等待重复检查结果期间停止抗凝是安全的。
图 1. 超声检查显示股静脉血栓形成
如果怀疑下腔静脉栓塞，但是超声检查未发现血栓，可考虑行磁共振检查或常规 X-线静脉造影术。但是实际上，下腔静脉栓塞的患者大多数存在广泛血栓，超声检查一般都能发现。
大多数肺栓塞患者胸片检查正常，但是可显示非特异性肺血栓栓塞特征，如肺不张或区域性血量不足。心电图也可能表现出心动过速和右心室劳损的非特异性特征，提示肺血栓栓塞或心肌缺血。动脉氧分压或氧饱和度降低十分罕见；一项研究表明，仅有 3% 肺栓塞患者氧饱和度在 90% 以下。
由于肺栓塞患者常存在深静脉血栓栓塞，对于出现深静脉血栓栓塞症状和体征的患者而言，超声静脉造影术是一项十分有用的检查方法。如果发现深静脉血栓栓塞，不需要行进一步 X 线检查确诊肺栓塞。但是超声检查结果阴性，不能排除肺栓塞。
胸片检查结果正常的女性，建议行通气/灌注肺扫描。此外，通气部分检查常被省略，从而将胎儿受到的辐射剂量降至最低。
但是，计算机断层扫描肺血管造影术 (CTPA) 具有高灵敏度和高度特异性，常为非孕产妇患者肺栓塞的一线检查方法，但是孕产妇患者极少使用。然而，对于胸片检查结果异常或通气/灌注肺扫描结果不确定的患者，CTPA 极为有价值。
一项研究将通气/灌注肺扫描和 CTPA 小剂量灌注扫描对妊娠期肺栓塞患者的检查结果进行比较，结果表明两者阴性预测值分别为 100% 和 99%。CT 扫描也能鉴别主动脉夹层。其他成像技术，如磁共振肺血管造影的需要更多有用的信息来更好的了解其对妊娠期肺栓塞检查的有效性。
因为考虑到胎儿暴露于辐射的问题，一些临床医生（和患者）不愿意行静脉血栓栓塞症的各种客观检查，这种想法并不全面，尤其是母体存在可能致命的因素时。胸片检查中，胎儿受到的放射剂量（＜0.1 mGy）在任何胎龄期都是微不足道的。CTPA（0.1 mGy）胎儿辐射暴露剂量与通气/血流肺扫描（0.5 mGy）辐射剂量相似；这些剂量都在致畸剂量阈值以下。
尽管 D-二聚体检查对于排除非孕产妇静脉血栓栓塞症十分有用，但是不建议孕产妇使用此方法。D-二聚体随着妊娠期进展进行性增加，大多数正常孕妇 D-二聚体的测量值也会出现「异常」。妊娠并发症，如子痫前期，也会使 D-二聚体增加。假阴性结果也常被报道。
对孕妇深静脉血栓栓塞和肺栓塞的预测仍然是个巨大的挑战。常用「LEFT」评估三个变量，对妊娠期深静脉血栓栓塞症的可能进行预测：左侧（L）小腿围（与右侧小腿围相差 ≥ 2 cm 为阳性），水肿（E），孕早期出现症状（FT）。对危险进行分层的改良 Wells 量表（范围是 0～12.5，分数越高表明临床可能性越高）也常被用于评估孕妇肺栓塞的可能，得分为 6 或以上，阳性预测值为 36%，阴性预测值为 100%。但是需要更多的数据来更好的确定这些评估的价值。
治疗
妊娠期的抗凝药物包括普通肝素或低分子量肝素，这些药物无法通过胎盘和进入母乳。相比之下，维生素 K 拮抗剂如华法林，由于该药物能通过胎盘，并且与胎盘病，中枢神经系统异常，流产，胎儿抗凝可能发生出血有关，因此为孕期忌用药物。但是华法林进入母乳量非常少，因此可在哺乳期使用。
低分子肝素用于治疗妊娠期静脉血栓栓塞症，已经大规模取代普通肝素。标准药剂包括达肝素钠（200 IU/kg，每日 1 次或 100 IU/kg，每日 2 次），依诺肝素（1.5 mg/kg，每日 1 次或 1 mg/kg，每日 2 次），亭扎肝素钠（175 units/kg，每日一次）。
非孕产妇使用低分子肝素治疗深静脉血栓栓塞比普通肝素更有效，出血和死亡风险较小。低分子肝素不会增加严重产后出血风险。虽然目前尚不清楚最佳治疗方式是每日一次还是每日两次，根据药代动力学数据和观测资料，两者有效性和安全性相同。
为了将出血风险降低到最小，并且允许行椎管内麻醉，分娩女性应谨慎接受肝素治疗，在预计分娩前 24 小时停止用药。如果分娩开始或怀疑即将分娩，则应立即停止肝素注射。椎管内麻醉常需要在停止使用肝素后 24 小时后进行，因为在这个时间段内应用椎管内麻醉有发生硬膜外血肿的风险。分娩后，脊髓麻醉或移除硬膜外导管 4 小时内，不应使用低分子肝素。分娩后，抗凝治疗至少持续 6 周，总时间至少为 3 个月。
有关孕期使用磺达肝素的数据十分有限。有用的数据大多来自病例报告，大多数在孕晚期，患者对肝素有严重不良反应，如肝素诱导性血小板减少症。应用磺达肝素治疗后，部分胎儿血中可检测出该药物。
口服直接凝血酶抑制剂，如达比加群和Ⅹa 因子抑制剂（如利伐沙班）一般孕期忌用。这些药物可通过胎盘组织，可能对胎儿造成影响。
循序减压弹力袜可降低深静脉血栓栓塞相关的疼痛和水肿。但是，最近一项随机试验认为弹力袜对于预防血栓形成后综合症并无好处。
严重危及生命的肺栓塞合并血液动力学改变，或近端深静脉血栓栓塞危及腿部生活力，可考虑溶栓治疗。对于后者，更倾向于行经导管局部溶栓。妊娠期溶栓疗法的病例报告表明发生出血并发症的风险和非孕产妇相似。
静脉滤器一般用于经过充分抗凝或抗凝为禁忌症的复发性肺栓塞患者，或分娩后短期内发生急性深静脉血管栓塞的患者。对非孕产妇而言，滤器降低肺栓塞风险，但是增加深静脉血栓栓塞风险。此外，静脉滤器的缺点包括滤器移动（＞20%），滤器断裂（约 5%），下腔静脉穿孔（5%）。
指南要点
指南一致建议
⑴ 主要诊断技术
① 双功彩超；
② 通气/灌注肺扫描。
⑵ 抗凝治疗
① 一般应用低分子肝素取代普通肝素治疗；
② 产前忌用香豆素类抗凝剂；
③ 低分子肝素，普通肝素和香豆素类抗凝药哺乳期均可使用。
⑶ 循序减压弹力袜减轻深静脉血栓栓塞症状
⑷ 治疗总时间至少为 3～6 个月，产后至少 6 周
⑸ 肝素诱导性血小板减少症要监测血小板计数
① 不建议仅使用低分子肝素治疗；
② 建议使用普通肝素。
⑹ 引产术或剖宫产前 24 小时停止使用肝素
⑺ 严重威胁生命的肺栓塞合并血液动力学改变，或近端深静脉血栓栓塞威胁腿部生活力，可考虑溶栓治疗
⑻ 静脉滤器仅用于经充分抗凝治疗仍出现复发性肺栓塞患者，其好处尚不明确，或存在抗凝禁忌的患者。
抗凝治疗和监测相关内容，指南尚存在分歧之处
⑴ 低分子肝素治疗每日一次还是每日两次较好；所有指南表明二者均可。
⑵ 是否剂量需要随妊娠期进展而调整；仅有一个指南特别建议初始治疗（3 个月）后，剂量减少到中间剂量（全治疗剂量的 50%～75%）或预防剂量。
小结
静脉血栓栓塞症有多个危险因素，包括家族史，高 BMI，年龄大于 35 岁，不活动或孕吐导致的脱水。建议行双功彩超。如果检查确诊或怀疑为深静脉血栓栓塞，不需要行肺部影像学检查，因为其治疗方案不会更改。
由于该患者 BMI 较高，应迅速给予低分子肝素治疗。虽然缺乏有效数据直接比较每日一次给药还是每日两次给药较好，目前两者均可，Greer 教授倾向于初始治疗每日两次，数周后改为每日一次。
本病例计划足月分娩，如果需要，可暂时停止使用低分子肝素，降低出血风险，并且可以行椎管内麻醉。分娩后，拔除硬膜外导管至少 4 小时，才能重新开始应用低分子肝素治疗。分娩后使用低分子肝素或香豆素类抗凝药继续抗凝至少 6 周。尽管患者有家族史，但是不建议行血栓形成倾向筛查，因为这不会影响到后续的治疗。妊娠相关的静脉血栓栓塞是复发的重要危险因素，建议下次妊娠到产后 6 周，行预防性血栓治疗。
