与妊娠有关的皮肤表现可分为 5 类：（1）生理性改变；（2）妊娠特异性皮肤病；（3）影响胎儿结局的皮肤感染；（4）受妊娠影响或影响妊娠的各种并发皮肤病；（5）外用皮肤治疗的副作用和对胎儿的风险。
近期，黎巴嫩 Soutou B 博士在 Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 上发表了有关妊娠期皮肤病的综述，阐述了妊娠期皮肤生理性改变和特异性皮肤病。识别这些表现很重要，因为在有些疾病中诊断试验和监测是必要的，而在其他疾病中则不必要。
妊娠期皮肤生理性改变
在妊娠期，下列 3 方面因素诱发了皮肤改变：（1）循环激素水平升高；（2）血管容量扩张；（3）不断增大的胎儿压迫。
在皮肤中，几乎所有的细胞类型如角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞和炎症细胞，以及所有成分如毛囊皮脂腺单位、汗腺和血管均表达分泌性分子受体。后续调节导致角质形成细胞增殖、血管发生、黑素生成、胶原合成、以及 Th2 淋巴细胞和调节性 T 细胞增加。
根据靶细胞类型，将皮肤的改变分为色素性、血管性、结构性和附属器改变。将这些改变称为生理性改变的原因如下：它们与妊娠妇女新的激素、代谢、免疫和血管状态所预期的改变一致；累及大多数孕妇；常出现于妊娠早期；它们倾向于在分娩后自行消失。
1. 色素性改变
色素沉着是妊娠期最常见的皮肤改变。雌激素和孕酮协同刺激黑素形成。另外，促黑素细胞激素水平升高可直接影响皮肤。色素沉着发生于妊娠早期，主要累及深肤色妇女和正常有色沉的身体部位。最常受累的部位为乳晕和/或乳头、脐周和腹中线、肛门生殖器区域、腋窝和股部。痣、雀斑和近期疤痕也可变黑。
面部色素沉着或黄褐斑最常发生于前额、面颊、上唇和颏部，表现为灰褐色斑片。黄褐斑的危险因素包括深肤色类型、美国印第安人种、长期日光暴露、激素刺激和使用抗抑郁药/抗焦虑药。
它在妊娠三个月后出现，常在产后消退，但在日光暴露、口服避孕药或再次妊娠时可复发。鉴于有些分子如氢醌和维甲酸可能有致畸作用，最好在结束哺乳后再治疗黄褐斑。预防性措施主要为避光。
2. 血管性改变
在妊娠期，内皮活化和血管平滑肌张力降低，导致外周血管阻力下降。同时，血管容量扩张和不断增大的妊娠子宫压迫导致静脉充血。所有这些因素解释了妊娠期不同的皮肤血管改变。
（1）蜘蛛痣
蜘蛛痣为良性损害，典型地在妊娠前三个月末发生于上腔静脉引流区域皮肤（面部、颈部、手臂和手部），表现为中心性红点（对应着扩张的入球小动脉），周围见放射状毛细血管和红斑。
这些损害的数量在整个妊娠期增多，尤其是淡肤色妇女。如蜘蛛痣的数量异常增多，应检查肝功能，因为在肝病时雌激素分解代谢下降。蜘蛛痣常在分娩后数周内消失。持续性皮损可采用细针烧灼、脉冲染料激光或强脉冲光有效地治疗。
（2）掌红斑
该体征也出现于妊娠前三个月，更常见于白人妇女，在产后 1 周内消退。
掌红斑有以下两种不同的模式：（1）全手掌弥漫性斑点状红斑；（2）局限于大小鱼际、掌指关节和指垫的红斑。掌红斑可归因于静脉扩张，但应与甲状腺功能亢进、肝硬化、红斑狼疮和服用沙丁胺醇的表现相鉴别。
（3）血管舒缩不稳定
在妊娠期，妇女常出现苍白、面部潮红、冷热感和大理石样皮肤（下肢遇冷时的网状青斑）发作。
（4）静脉充血征
40% 的妊娠妇女从第二个月开始出现静脉曲张。其他促发因素包括遗传素质和长时间站立。抬高下肢和穿弹力袜是有效的预防措施。局限于下肢、盆腔和会阴者发生血栓形成的风险较小。通常在产后消退。持续至产后 3 个月损害可采用硬化剂和激光治疗。
40% 的患者发生痔疮伴疼痛和出血，主要与便秘、新生儿高出生体重和分娩过程长时间用力有关。痔疮通常发生于妊娠后三个月和产后一个月。采用缓泻剂和纤维预防便秘有益。
Jacquemier 征（前庭和阴道静脉曲张）和 Chadwick 征（粘膜呈蓝色）是妊娠的两项早期诊断体征。
由于静脉流体静压升高，液体渗入细胞间隙，可发生下肢水肿，也可见于面部和眼睑，在妊娠后期早晨很常见。应注意，面部和手部持续性水肿可能提示先兆子痫。
由于下肢静脉压升高诱发的皮肤毛细血管脆性过大，在妊娠后期还可发生小腿紫癜。由于紫癜是妊娠的少见生理性体征，故还需要检查血小板计数。
（5）血管增生的体征
在妊娠后三个月常见牙龈粘膜乳头增生，可为轻度和无症状性，也可为重度伴疼痛和出血。口腔卫生不良、牙周病、局部刺激和营养缺乏为诱发因素。在产后阶段逐渐痊愈。
妊娠性龈瘤常被误称为化脓性肉芽肿，表现为牙龈粘膜的无症状性红色质脆结节，与粘膜毛细血管、成纤维细胞或皮肤本身增生有关。诱因为机械创伤和刺激（牙斑沉积和牙龈炎）。龈瘤在分娩后数月内消退，但再次妊娠可复发。如果出血多可手术切除。
3. 结构性改变
（1）膨胀纹
在妊娠后三个月开始出现呈红或紫色线状条纹的膨胀纹。常发生于腹部、乳房、股部、腹股沟和手臂。它们逐渐消退，遗留白色萎缩性条纹。在初产妇中，危险因素包括怀孕年龄小、体重指数（BMI）大、体重增加过度、巨大胎儿、有萎缩纹个人和家族史。
膨胀纹的原因是多方面的，包括皮肤的机械牵拉以及皮质类固醇激素、雌激素和松弛素所致的弹力纤维减少。近期的一项全基因组关联分析（GWAS）提示编码弹力微纤维的基因突变。
脉冲染料激光或 0.1% 维 A 酸乳膏可改善紫纹的外观，但两种治疗必须在产后 3 个月以上才能使用。无有效的预防措施。
（2）软纤维瘤
皮赘在妊娠后期增大，表现为颈部、腋窝、乳房下和腹股沟稍色沉的有蒂肿物。常在分娩后缩小，如不消退，可采用剪除、冷冻或烧灼去除。
4. 附属器改变
（1）毛发
在妊娠期，进入休止期的生长期毛囊减少。头皮和身体毛发增多、变粗、变亮，尤其是面部、手臂和消退。该模式在产后 6 个月内逆转。
分娩后 2 至 4 周，头皮毛发进入延长的休止期，在 3-4 个月内大量脱落（休止期脱发）。此后，在 6-15 个月内完全再生。然而，如有任何可疑，应评价贫血、缺铁和甲状腺功能障碍。
（2）甲
甲生长加快、变脆。其他表现如甲下增厚、纵向黑甲、甲横沟不常见，并可逆。
（3）皮脂腺
作为妊娠的早期体征，乳晕皮脂腺从妊娠第六周开始增大，呈多发性棕色丘疹（孟氏结节）。在分娩后自行消退。
在妊娠后三个月内，由于皮脂腺活性增强，面部皮肤变得油腻。妊娠期间常发生痤疮，容易诊断，但不应使用四环素和维甲酸类治疗。可使用红霉素和过氧化苯甲酰。
（4）汗腺
外泌汗腺在整个妊娠期间活性增强，从而产生多汗和痱子（汗腺的痒疹样发疹）。顶泌汗腺活性似乎降低。
妊娠期特殊皮肤病
妊娠期特殊皮肤病严格发生于妊娠期或妊娠后即刻发生。妊娠期皮肤病的病理生理学仍不清楚。而且，此前的分类产生了一组容易混淆的命名和缩写。
目前，妊娠期特殊皮肤病有以下 3 种：妊娠多形疹（PEP）、妊娠期异位性湿疹（AEP）和妊娠期类天疱疮（PG）。妊娠期肝内胆汁郁积症和疱疹样脓疱病（IH）严格地讲并非妊娠特异性皮肤病。然而，考虑到对胎儿和母亲的风险，了解它们也很重要。
1. 妊娠多形疹
PEP 是一种瘙痒性疾病，主要累及妊娠后三个月的孕妇，也可能发病更早或在产后起病。妊娠期发病率为 0.06-0.8%。
严重的瘙痒性荨麻疹性丘疹和斑块常首先发生于下腹部，尤其是膨胀纹处，脐周区域典型的无皮疹。皮疹可扩展至躯干和四肢其他部位（见图 1）。然而，面部、掌跖罕见受累。在约 50% 的病例中，还可见湿疹样、水疱或靶形损害。
图 1. 妊娠多形疹。一名妊娠后三个月的孕妇腹部皮肤上的荨麻疹性丘疹
组织学无特异性，可见真皮水肿和多形性单一核细胞浸润，在一半病例中可见嗜酸性粒细胞。表皮的主要改变有海绵水肿、基层肥厚和角化不全。直接免疫荧光检查均为阴性。
PEP 的发病机制不明，但有学者提到了许多有趣的发现：
（1）无激素异常，无人白细胞抗原（HLA）相关性，无自身免疫的特征；
（2）腹部皮肤更为膨胀的双胎或三胎妊娠、母亲体重过度增加、新生儿高出生体重可能在膨胀纹 PEP 发病中起到一定的作用。然而，皮肤炎症继发于机械扩张的假说并非唯一合理的解释，因为 PEP 还可累及其他未受到扩张的皮肤部位；
（3）皮损中存在胎儿角质形成细胞，提示很可能为继发性修复现象而非原发性炎症来源。
研究发现男性胎儿、剖宫产和多次妊娠的发生率显著升高。然而，PEP 不影响妊娠结局，常在分娩后 3-6 周内自行消退。再次妊娠时的复发率较低。
治疗方面，可每日一次外用强效或超强效糖皮质激素缓解症状。瘙痒剧烈时，润肤剂和抗组胺药可能有效。如果 PEP 泛发，系统性糖皮质激素如泼尼松龙 20-30 mg 通常可抑制皮肤炎症。
2. 妊娠期异位性湿疹
AEP 是妊娠期最常见的特殊皮肤病。与 PEP 不同，76% 的患者在妊娠前三个月和中间三个月起病。无特异性诊断标准。事实上，它是一种在个人或家族异位性背景中发生的瘙痒性皮肤病。
血清 IgE 水平升高和既往皮肤干燥病史并非必要条件。皮损的特征为在异位性湿疹相同部位发生的瘙痒性湿疹样皮疹，主要见于肘膝屈侧（见图 2）。然而，在接近 1/3 的病例中，原发损害为四肢丘疹和结节性痒疹。
图 2. 妊娠期异位性湿疹。一名妊娠妇女肘窝处的丘疹水疱性斑块
组织学无特征性，直接免疫荧光检查阴性，20-70% 的病例存在血清 IgE 水平升高。
妊娠期免疫机制改变，以体液免疫反应占优势，Th2 细胞因子（IL-4 和 IL-10）释放增加。可部分地解释新发疹和原有异位性皮炎的急性恶化。异位性遗传背景和中间丝蛋白基因突变所起的作用还需进一步研究。
即使在重度和泛发性 AEP 时，母亲结局也良好。再次妊娠可复发。不影响胎儿预后，但胎儿发生儿童期异位性湿疹的风险升高。
与异位性皮炎相同，治疗包括外用糖皮质激素治疗炎症，外用润肤剂改善皮肤干燥。UVB 光疗似乎能够控制重度和激素抵抗性皮疹。
3. 妊娠类天疱疮
PG 是一种自身免疫性皮肤病，在免疫学上与大疱性类天疱疮相似，但在流行病学上与妊娠、产后和葡萄胎相关。发病率约为 1/7000。PG 通常累及经产妇妊娠中间三个月和后三个月。在产后或前三个月起病也有报告。
皮疹发出前有剧烈瘙痒，随后，典型地在脐周皮肤发生荨麻疹性瘙痒性丘疹，有时呈环状外观，接着扩展至躯干和四肢，但面部和粘膜不发疹（见图 3）。接下来，可在红色斑块或正常皮肤上发生水疱，但水疱的出现罕见。
大多数 PG 病例无水疱，表现为瘙痒性荨麻疹性丘疹和湿疹样斑块，粘膜不受累，临床上与 PEP 的表现相似。
图 3. 妊娠类天疱疮。一例第二次怀孕的妇女妊娠中期发生于脐周皮肤的环状荨麻疹性斑块
组织学显示表皮棘层水肿、表皮下水疱、真皮水肿伴血管周围轻度淋巴细胞、组织细胞和多数嗜酸性粒细胞浸润。这些特征特异性不强，也可见于 PEP。诊断依赖直接免疫荧光检查，显示 C3（±IgG）沿基底膜带沉积。
在 69-90% 的患者中，间接免疫荧光检测到了抗基底膜半桥粒 IgG1 自身抗体（妊娠疱疹因子）。免疫印迹试验显示抗 BPAg2（180kD），或罕见的 BPAg1（230kD）和 BPAg2 循环自身抗体。
最近，有人提出了两种可替代直接免疫荧光的试验用于诊断 PG：PG 自身抗体具有共同的抗原位点，即 BPAg2 非胶原生成结构域 NC16a，ELISA 可检出抗 BPAg1-NC16a 抗体；常规抗 C4d 免疫组化显示 C4d 免疫反应物沿基底膜带呈线状沉积。
采用传统间接免疫荧光检测的血清循环 IgG 抗体滴度与疾病活动性和妊娠结局均不相关。
PG 部分地与遗传背景相关，约 45% 的 PG 女性显示 HLA-DR3 等位基因（对照组为 3%）。而且，HLA II 类抗原在 PG 孕妇滋养层异常表达。有人认为母体免疫系统对胎盘上异常表达的父方 HLA 抗原产生了应答，同时与皮肤基底膜带中存在的胶原 XVII 发生了交叉反应。
在 PG 中，母亲和胎儿的预后良好，尽管剖宫产、早产和低出生体重的风险存在一定的升高。产科医生应了解 PG 时宫内生长迟缓的风险。该风险较低，但在 PG 发生于妊娠中间三个月早期或水疱性损害较多时风险升高。应定期进行超声测量。
新生儿可出现水疱，但很少见，通常为轻度自限性，与一过性通过的母体抗原有关。
PG 通常在分娩后消退。然而，在 75-75% 的病例中报告了产后发作。极罕见情况下，自发过程可持续至妊娠后数年。再次妊娠复发常见（50-70%），常起病更早、病情更重。也有在以后口服避孕药时发疹的报告。
有关 PG 的治疗尚无普遍共识。然而，与大疱性类天疱疮相似，PG 的一线治疗为外用超强效糖皮质激素。在抵抗病例中，需要系统服用激素控制病情。
4. 妊娠期肝内胆汁郁积症
ICP 无原发皮损，严格地讲不是一种皮肤病。ICP 表现为单纯的夜间瘙痒，主要发生于妊娠后三个月。皮肤外观通常正常。继发于搔抓的脱皮和痒疹是可能的皮肤表现。
5. 疱疹样脓疱病
IH 是一种极罕见的皮肤病，有时在非妊娠期报告。IH 的命名不恰当，本病既无细菌也无病毒感染。IH 发生于妊娠后三个月的初孕妇。在皱褶部位发生红斑，继而边缘出现无菌性脓疱，并呈离心性扩展。发热、恶心、呕吐和腹泻常见。
应系统检测低蛋白血症、继发性低钙血症或血清维生素 D 水平降低。真正的低钙血症罕见，它实际上反映了低蛋白血症。有些学者认为 IH 是由妊娠诱发的泛发性脓疱型银屑病。但仍有争议，因为仅在 1/3 的患者中报告了银屑病史。
胎儿死亡可能由胎盘缺血所致。后续妊娠复发时起病更早。口服避孕药也可诱发起病。在抵抗性病例中，外用或系统性糖皮质激素、环孢霉素是主要治疗。
总结
综上所述，在处理妊娠期皮肤病时有两点很重要，首先，应能够识别妊娠期皮肤病，如果诊断不确定或疾病模式提示 PG，则有必要进行皮肤活检。第二，外用或系统使用糖皮质激素可改善妊娠期皮肤病，妊娠期间使用糖皮质激素是安全的。
