人乳头瘤病毒（HPV）可以导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌等多种癌症，HPV 疫苗接种作为一级预防可以降低 HPV 相关癌症的发生。美国的 CASTLE 博士在 Epidemiol Infect 杂志上发文，对 HPV 免疫接种进行了全方位阐述，强调了 HPV 接种的重要性以及未来 HPV 接种的发展之路。
HPV 感染和宫颈癌的关系
30 余年前首次在宫颈癌组织中发现了 HPV，自此证实大约 15 种高危基因型 HPV（hrHPV）持续感染宫颈可导致宫颈癌、癌前损害以及 3 级宫颈上皮内瘤变（CIN3）、原位腺癌（AIS）。
HPV 与宫颈癌的发生可用一个简单的四步模式描述：HPV 感染、HPV 持续存在、出现癌前损害、发生侵袭性癌症。
性活跃人群中 HPV 感染很常见，但导致癌症并不常见，大多数 HPV 感染呈良性经过，2 年内清除或控制。有证据显示一些 HPV 感染可潜伏或检测不到，潜伏机制可能与免疫控制有关。此外，老年女性新的 HPV 感染或是潜伏 HPV 复发致癌风险不确定，因其激素水平很低或缺乏，而激素有促进癌症作用。
55%~60% 的宫颈癌与 HPV16 有关，HPV 相关癌症占全球所有癌症的 5%、3%~3.5% 与 HPV16 感染有关。10%~15% 的宫颈癌与 HPV18 与有关，30% 宫颈癌由其她 10 余种 hrHPV 有关，鲜见边界性 hrHPV 或低危 HPV 导致宫颈癌。
HPV 导致宫颈癌的生物学特征具有连续性，不应简单的区分为致癌 HPV 和非致癌 HPV。HPV 促发宫颈癌主要与 HPV 感染暴露的时间和数量有关，与感染是否持续存在有关，此外也与预防措施有关。HPV 持续感染就可能意味着癌前损害，然而 癌前损害和微侵袭性癌间的转化并不明确，多长时间持续 HPV 感染就可称作癌前损害也不确定。
宫颈癌产生的重要一步是存在明显可测量的 hrHPV 感染，尤其是超过 1 或 2 年者强烈提示可能出现宫颈癌的癌前损害，如 CIN3 或 AIS。如果小的癌前损害未检测到，可能会逐渐增大并累积遗传学改变，这将增加侵袭潜能。中年女性（中位年龄 38 岁）未经治疗的癌前损害，大约经过 15 年的累积变化，其后 30 年内成为侵袭性癌的风险为 30%。
从 HPV 感染到癌症发生的过程最少要 5~10 年，平均 20~25 年。最近有统计学模型分析评估认为从 CIN2/3 进展到侵袭性宫颈癌的时间为 23.5 年，这个结果可能受 CIN2 影响较大，因为 CIN2 是较为有争议的癌前损害诊断，可能是区分 CIN1 和 CIN3 时发生的错误诊断导致上述较长时间间隔。
HPV 疫苗的诞生
hrHPV 是导致宫颈癌的必要因素，人们对此研发了预防性 HPV 疫苗。已证实 HPV 疫苗高度有效，且符合花费-效益比、符合宫颈癌与 HPV 感染间的关系，还可对极少 HPV 暴露的青少年进行预防。
HPV 病毒外壳直径 50~55 nm，为 20 面对称体，每个病毒颗粒包括 360 个主要衣壳蛋白 L1 拷贝和 72 个次要衣壳蛋白 L2 拷贝；重组 L1 基因表达的蛋白，无论有无 L2 蛋白，合适条件下都会自我组装成病毒样颗粒（VLP），因而 HPV L1 VLP 构成了现有预防性 HPV 疫苗。
2006 年美国 FDA 批准第一个商业化预防性 HPV 疫苗- Gardasil（四价）, 主要预防 HPV16、HPV18、HPV6 和 HPV11 感染，上述基因型的 HPV 可导致高达 90% 的尖锐湿疣。2007-2014 获批的 各种 HPV 疫苗的比较见下表 1.
表 1. 3 种美国 FDA 批准的 HPV 疫苗的基本信息
| Cervarix（2vHPV） | Gardasil（4vHPV） | GARDASIL 9（9vHPV） | |
| 生产商 | GSK | Merck | Merck |
| 靶向 HPV 类型 | HPV16,18 | HPV6,11,16,18 | HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58 |
| 疫苗构成 | 20 mg HPV16 | 20 mg HPV6 | 30 μg HPV6 |
| 接种程序 | 0,1,6 月 | 0,2,6 月 | 0,2,6 月 |
| 蛋白表达系统 | 杆状病毒 | 酿酒酵母 | 酿酒酵母 |
| 辅剂 | 500 mg 氢氧化铝 | 225 mg 硫化羟基磷酸非晶体铝 | 225 mg 硫化羟基磷酸非晶体铝 |
| FDA 批准时间 | 2009/10/16：9~25 岁女性 | 2006/6/28：9~26 岁女性 | 2014/12/10：9~26 岁女性、9~15 岁男性 |
| ACIP 推荐 | 女性 3 剂疫苗 | 女性 11 或 12 岁接种，可至 26 岁 | 女性 11 或 12 岁接种，可至 26 岁 |
上述疫苗皆由合法机构批准和推荐使用，主要源于强有力的临床试验证据。在由 FDA 许可的临床试验显示在预防 HPV 感染和感染相关异常及癌前损害方面，4vHPV 和 2vHPV 对无 HPV 暴露的女性发挥了近乎完美的效力（>90%）。
HPV 疫苗不能治疗已存在的 HPV 感染及其相关损害，如果已感染 HPV 基因型与疫苗基因型一致时仍有作用。已暴露于 HPV 感染，从 HPV 疫苗获益者比随年龄（性行为开始的时间）增加而下降，因此推荐的疫苗接种时间早于平均 开始性活动的年龄：WHO 推荐用于 9-13 岁的女孩，CDC 推荐用于 11-12 岁的男性和女性。
目前不清楚已感染某种基因型 HPV 的人群接种与感染 HPV 同类的疫苗时是否可以阻止 HPV 传播，例如在性伙伴中行 HPV 疫苗接种可以检测是否影响 HPV 感染的传播。
还有证据显示 2vHPV 对非疫苗靶向 HPV 基因型也有弱的保护作用，4vHPV 疫苗该作用弱于 2vHPV。
HPV 接种能诱导全身中和性抗体，阻止 HPV 感染。 美国癌症研究所为期 4 年的 CVT 巢式研究评估了 2vHPV 对肛门 HPV16/18 感染的作用，结果显示接种 2vHPV 疫苗的女性肛门 HPV16/18 感染下降 85%，与宫颈 HPV16/18 感染的下降程度相似。
HPV 疫苗作用的原理
1. HPV VLPs 诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的 10-100 倍。
2. 年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高（例如都是 12 岁时接种者的抗体滴度高于 15 岁时接种者）。儿童期接种 HPV 疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚。
3. 抗体滴度男性较女性略高。
4. 2vHPV 较 4vHPV 能诱发更高的针对 HPV16 和 HPV18 的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶 HPV 基因型。
5. 多剂接种能提高抗体滴度，但 2 和 3 剂接种间的差别小于 1 和 2 剂间的接种差别。
6. 针对 HPV18 的抗体滴度低于 HPV16 的抗体滴度，但不清楚是质的差别还是量的差别，还是由于分析方法不同造成的。
7. 无论是 2vHPV 还是 4vHPV，免疫后抗体滴度经过 1-2 年的高峰期后进入平台期，保持 8-9 年的稳定期，持续预防 HPV 感染。2vHPV 疫苗长期的 抗体滴度慢于 4vHPV 疫苗。
对 HPV 起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV 疫苗与其它疫苗（如 甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳）联合应用并不影响 HPV 的免疫反应， 可与其它疫苗同时接种。
哪些人应接种以及接种的原因
很明显 HPV 疫苗对青少年女性、成年女性、青少年男性以及可能也包括成年男性的 HPV 感染和相关疾病有预防保护作用，也就是说对 HPV 暴露史阴性的人群效力很高。
哪些人应接受疫苗接种
人群有效性随着年龄增加而下降，这里年龄是既往 HPV 暴露史的标志。女性较男性发生更多 HPV 相关癌症，所以青少年女性进行 HPV 接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。
理论上每对性伙伴，其中 1 人接种就可获得快速有效的人群有效性和花费效益比。女性人群高覆盖情况下，男性进行接种免疫可能会逐渐增加有效性。但是 注意如果女性接种覆盖率小于 50%，那么对女性的交叉保护作用和男性的群体性保护作用则很小。
9vHPV 疫苗可能较第一代疫苗更利于女性，因为其它 hrHPV 基因型会促发更多的宫颈癌。很好地平衡预防保护作用和花费的方法是所有适合的女性都要接受免疫，同时高危亚组男性如 MSM、HIV 感染者也要接种。
HPV 接种预防保护的持续时间
HPV 相关癌症多发生在性行为开始后的最初 10~15 年内，老年女性感染比例持续上升，与持续 HPV 感染存在或 HPV 疫苗外的基因型感染有关。
如果在中位性行为开始前的 5 年时进行 HPV 接种，保护作用要持续 20 年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价 HPV16 疫苗、2vHPV 和 4vHPV 疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续 8-9 年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。
在年龄较大才出现 HPV 流行的人群中，不清楚 HPV 感染是偶发，还是潜伏发生或持续感染，HPV 疫苗保护作用的持续时间也不明。
此外，HPV 接种后再次暴露于同一基因型的 HPV 感染可有免疫反应，但是高危行为者如性伙伴较多，有更多机会暴露于 HPV，因而更需要预防保护。
HPV 疫苗对男性、免疫抑制者的作用
疫苗对未曾暴露于 HPV 者以及 AP 人群高度有效，对 HPV6，11，16，18 相关生殖器损害的免疫效力达 90%, 而 ITT 人群中免疫效力明显下降，只有 66%。MSM 男性的 AP 人群中肛门上皮内瘤变（AIN）预防的免疫效力为 78%，而 ITT 人群为 50%。AP 人群中预防持续肛门 HPV 感染的免疫效力为 95%，ITT 人群为 59%。
免疫抑制人群发生 HPV 相关癌症的风险增高。目前尚无试验评估 HPV 接种的效力。免疫接种前对 HIV 进行治疗或部分重建免疫系统可能是有益的，一旦接种后维持 ART 治疗可能有助于持续预防 HPV。
HPV 疫苗的接种次数
美国癌症研究所 CVT 研究的 post-hoc 分析显示，1 剂、2 剂和 3 剂 2vHPV 对 HPV 感染的预防有同等的作用，3 剂的接种至少提供部分预防 HPV 感染和相关疾病的作用， 完成 3 剂治疗后可减少 80%。
但目前有争论的是经过 12 个月的缓冲期后，不同接种次数对尖锐湿疣风险的降低是同等的，这或许存在偏倚。然而第 1 剂和第 2 剂接种的免疫反应差别超过第 2 剂和第 3 剂接种的免疫反应差别，也许至少 2 剂接种才能确保长期有效的预防保护作用，这仍需证实。
不同的接种间隔、接种次数可能都会影响抗体滴度以及对生殖系统损害的保护作用。抗体亲和力也可能与时间和接种次数相关。
WHO 支持使用 2 剂 HPV 疫苗以增加依从性、减少 HPV 接种的花费。在 WHO 推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第 3 剂接种延迟至 60 个月时进行，因为前 2 剂接种非常关键，第 3 剂可能并不是必需的，2015 年墨西哥将开始执行 2 剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。
HPV 疫苗的副作用与安全性
HPV 疫苗有效、符合花费效益比，其安全性在几个国家已充分评估。
CDC 统计，美国共有约 5600 万剂 HPV 接种，发生 21 194 例 AEFIs，92% 为非严重副反应，多数为昏厥、头晕、恶心、头痛、发热和荨蔴疹。8% 为严重 AEFIs，头痛、恶心、呕吐、虚弱、头晕和昏厥是常见症状。
WHO 全球疫苗安全委员会 2014 年 3 月 12 日声明：GACVS 会继续密切关注 HPV 接种的安全性，对现有证据进行认真评估，目前仍认为 HPV 接种的获益-风险比很乐观。委员会也强调近年接种副反应事件有所增加，但大部分未经证实，或缺乏证据。
HPV 筛查
预防性 HPV 疫苗只能预防感染，对已存在的感染无治疗作用。所以即便 HPV 疫苗迅速推广，仍会有几代人处于危险中，因为那些已有 HPV 感染的女性不会从 HPV 免疫接种中获益。如果不进行积极的筛查，在 HPV 疫苗对宫颈癌的影响彻底显现前，将会有几百万的女性死于宫颈癌。所以作为二级预防，未来仍需要宫颈癌筛查。
1. 较大年龄时开始筛查，许多筛查程序针对未免疫的＜25 岁的女性，但这个年龄段女性较少可能从筛查中获益，因为其发生癌症的风险很低。年龄较大女性应进行免疫接种，并于 1 年后筛查是否存在宫颈 hrHPV， hrHPV 阳性很可能为持续 hrHPV 感染，高危发展为 CIN2+，应当进行更积极地治疗。
2. 采用同等风险同等治疗的原则，应当考虑拉长筛查和随访间隔，这样很多良性感染和相关异常有充足时间无需检查与治疗即可清除，只专注于持续的 HPV 感染且有进展的风险。
3. 采用新的更特异的标志对筛查阳性的女性进行分类，用以鉴别良性 hrHPV 感染及其相关异常和有可能诱发 CIN3+的 hrHPV。最有前景的标志包括免疫组化中 p16/Ki-67、E6 癌蛋白检测、HPV 病毒基因组甲基化。
所有女性在知晓 hrHPV 状态前至少要接种一剂疫苗，hrHPV 阴性者应当继续 1-2 剂疫苗接种。已接种的低危女性不会再次感染高危 HPV 基因型，可能永不再需进一步筛查，或只需要较低频度的筛查；如果筛查阳性，应继续筛查，直至可以确保不罹患宫颈癌，如 hrHPV 检测阴性 1 或 2 次。
资源不丰富的地域采用二轮筛查来替代多轮筛查，也可以降低癌症风险、花费及花费效益比；而在资源丰富地区，中年女性可以每 3-5 年筛查一次至 65 岁或 70 岁，或在 HPV 接种后行１－２次筛查。
来自澳大利亚的 HPV 防治经验
澳大利亚是第一个施行由政府出资进行 HPV 接种的国家，是 HPV 接种迅速降低普通人群 HPV 相关疾病负荷的典范。2007 年 4 月开展了全国校内 12-13 岁女性 4vHPV 疫苗接种。2007 年 7 月给予 14-26 岁女性 4vHPV 疫苗补种。2013 年起给予 12-13 岁男性常规接种、14-15 岁男性 2 年时间补种。
此后，澳大利亚 HPV 感染和相关疾病下降，疫苗 HPV 基因型感染率、普通人群高级别宫颈异常和尖锐湿疣迅速下降，较为年轻的女性下降最明显。
2007 年至 2011 年期间，年龄＜21 岁的年轻女性中 尖锐湿疣发生率 下降 93%、年轻异性恋男性尖锐湿疣发生率下降 82%，HPV16、HPV18 以及＜20 岁女性肛门生殖器尖锐湿疣的发生率同时下降。高接种覆盖（＞50%）人群中，＜20 岁女性其它基因型 HPV 感染也因交叉保护作用而下降，＜20 岁男性肛门生殖器尖锐湿疣发生率下降。
然而，≥ 30 岁异性恋和同性恋男性尖锐湿疣发生率未下降。推测 HPV 接种对年轻女性有显著直接作用，通过群体性保护作用，对其男性性伙伴有间接作用。有证据显示未接种女性疫苗基因型 HPV 感染发生率较低，可能也是群体性保护作用。
结语
HPV 免疫接种的真正挑战和机遇是其全球可达性。现在全世界有大约 2.9 亿 9-13 岁的女性，但只有一小部分接受了 HPV 接种。HPV 接种存在很多障碍：花费、健康服务体系、患者本人、患者父母、接种者的教育程度、文化接受程度等，最大的障碍是花费。
HPV 接种是一项长期投资，其回报是 HPV 相关癌症的减少，要在接种后 20 年才能体现。更重要的是，单纯依赖 Pap 筛查宫颈癌将无法阐明全球对宫颈癌预防的需要。如果不采纳预防性 HPV 接种作为一级预防以及敏感的分子 hrHPV 筛查作为二级预防，将会有 2500 万到 5000 万女性在未来 50 年内罹患宫颈癌，其中 ≥ 60% 女性会死于宫颈癌。
